笔者导读
近年来，华中科技大学依托同济医学院及多学科优势平台，在生命医学领域持续深耕，产出了一系列具有国际影响力的原创成果。从新冠传播动力学建模，到 GABA_B 受体结构解析、1 微米分辨率小鼠脑图谱，再到外周癌症缓解阿尔茨海默病新机制等方向，华科大团队在 Cell、Nature、Science 三大顶刊上形成生命科学的系统性布局，展现出基础研究与应用转化并重的科研实力。
回望华中科技大学近年来的生命科学前沿布局：2016 年在 Cell 上发现秀丽隐杆线虫 LITE-1 是一种新型光受体；2020 年在 Nature 上重建武汉新冠疫情传播动力学，为防控评估提供量化依据。2021 年在 Cell 上绘制新冠多器官蛋白质组图谱；同年在 Nature 上解析 GABA_B 受体-Gi 蛋白偶联结构。2023 年在 Nature 上解析真菌 β-1,3-葡聚糖合成酶 FKS1 机制。2025 年在 Nature 上构建 1 微米分辨率小鼠脑图谱。2026 年在 Cell 上揭示外周癌症缓解阿尔茨海默病病理的新机制（点击阅读），这些研究将基础科学问题不断推进到疾病机制解析和实际应用转化层面。（文章放在文末参考文献列表里供大家查阅，如有未统计到的研究，欢迎在评论区补充）
在生命科学前沿领域，细菌与噬菌体之间长期处于持续的进化博弈之中，由此催生了限制性修饰、CRISPR-Cas 等多种免疫机制。近年来，一类被称为防御相关逆转录酶（defense-associated reverse transcriptases, DRTs）的系统因其独特的抗病毒策略而受到关注。然而，多数 DRT 系统缺乏可预测的非编码 RNA 模板，其防御机制仍有待阐明。
2026 年 5 月 21 日，华中科技大学生命学院朱斌教授团队与武汉大学王隆飞教授团队合作在 Science 上发表论文《DNA polymerization activates RNA cleavage of a reverse transcriptase–like antiviral enzyme》，华中科技大学作为第一单位再登顶刊。研究首次揭示了一种名为 DRT4 的单一酶如何通过整合 DNA 聚合、DNA 外切和 RNA 内切三种活性，实现对噬菌体感染的感知与清除。这项工作不仅拓展了人们对逆转录酶功能多样性的认识，也为开发新型 DNA/RNA 工具酶和分子传感系统提供了思路
图 1：文章来源（图源：[1]）
长期以来，细菌防御机制常被理解为依赖独立效应蛋白，如核酸酶、毒素，或依赖 CRISPR-Cas 等复杂多组分系统。相比之下，单一逆转录酶样蛋白如何完成从 DNA 合成到 RNA 切割的功能切换，一直是一个值得关注的问题。那么，DRT4 究竟如何感知噬菌体感染，并将感染信号转化为抗病毒效应？
为回答这一问题，研究团队结合生物化学、冷冻电镜结构解析和体内抗噬菌体实验，系统揭示了 DRT4 从「静息」到「激活」的联动机制。研究发现，DRT4 可利用噬菌体感染后升高的 dNTP 水平，启动蛋白引物介导的单链 DNA 合成，形成以 dG 或 dA 为主、与蛋白共价连接的 ssDNA；随后，当 dG 富集的 ssDNA 因形成稳定结构而脱离聚合活性中心，或 dA 富集的 ssDNA 在噬菌体 SSB 蛋白帮助下离开活性中心后，DRT4 六聚体发生构象重排，并形成 RNA 结合与切割口袋；最后，DRT4 在 RNA 鸟嘌呤（G）位点两侧进行特异性切割，释放 3′-GMP，并降解噬菌体和宿主 RNA，从而终止感染过程。值得注意的是，破坏 RNA 结合位点的突变体，如 H160A/D192A，虽仍保留 DNA 聚合能力，却丧失抗噬菌体能力，说明 RNA 切割是 DRT4 的直接抗病毒效应；而 DNA 聚合则是激活 RNase 活性的上游步骤。
这一「感知-合成-切割」级联机制，更新了人们对逆转录酶功能的传统认识，说明单一酶系统也可以通过构象重排实现从 DNA 合成到 RNA 降解的功能转换。DRT4 如同一个受感染信号调控的分子开关，能够利用噬菌体复制过程中产生的 dNTP 升高和 SSB 蛋白等信号，启动 RNA 降解程序，为开发新型抗病毒工具和可调控 RNA 处理系统提供了新范式。
图 2：DRT4 的 DNA 外切酶活性中和 DNA 延长（图源：[1]）
研究局限性
本研究虽然通过冷冻电镜解析了 DRT4 在多种状态下的高分辨率结构，并鉴定了 RNA 切割所需的结合口袋，但 RNase 活性的精确催化中心仍未完全确定。结构密度中可以识别出鸟嘌呤碱基及部分 RNA 骨架特征，但直接参与磷酸二酯键水解的关键氨基酸残基仍有待进一步验证。此外，尽管作者通过质谱和生化实验排除了 Exo I 等主要核酸酶污染的可能性，但仍无法完全排除极低丰度共纯化蛋白参与 RNA 切割的可能。在功能验证方面，Y125A 作为 DNA 引物位点突变体，因表达后对宿主产生毒性而难以纯化，研究者只能通过间接证据推断其在蛋白引物合成中的作用。另外，DRT4 对 dGTP 的依赖性以及 poly(dG) 诱导构象激活的机制主要基于体外重建实验，体内噬菌体感染过程中 dNTP 动态变化与 DRT4 激活之间的实时偶联关系仍需进一步观察。
与既往工作的对比
与 DRT2 和 DRT9 等依赖 ncRNA 参与逆转录调控的系统不同，DRT4 是一种单基因抗噬菌体系统，能够以蛋白引物方式、模板非依赖地合成 ssDNA。此前 Wang 等报道，DRT4 可持续合成 ssDNA；在无噬菌体感染时，这些 ssDNA 可被宿主 3′-5′ 外切酶降解，从而避免对宿主产生毒性；感染后，噬菌体编码 DNA 结合蛋白 ORF55 可结合并保护 DRT4 合成的 ssDNA 3′ 端，使其免受外切酶降解，最终导致毒性 ssDNA 积累并诱导 abortive infection。本研究在此基础上进一步表明，DRT4 本身不仅具有蛋白引物聚合酶活性，还具有内源性 DNA 外切酶活性和 G 位点特异性 RNA 内切酶活性。其中，DNA 聚合与 DNA 外切共同构成感染信号感知与安全制动模块，而 RNA 切割才是其直接抗噬菌体效应。
对本土实验室的启示
中国实验室在细菌免疫系统的挖掘与机制研究方面已展现出较强竞争力，本次华中科技大学团队的工作便是代表性例子。未来，相关研究可以更加关注那些「无注解 」或「缺乏 ncRNA」的暗物质防御系统，因为其中可能隐藏着新的酶学活性和信号转导机制。在技术层面，本研究展示了冷冻电镜与体外酶学重建结合的价值，也提示后续研究应进一步加强对构象动态变化的捕捉能力，将结构生物学从静态结构解析推进到动态机制理解。
结语
DRT4 的发现揭示了一种独特的抗病毒策略：单一逆转录酶样蛋白整合 DNA 聚合、DNA 外切和 RNA 内切三种活性，通过噬菌体感染引发的 dNTP 升高启动蛋白引物 ssDNA 合成，再借助 poly(dG) 结构形成或噬菌体 SSB 蛋白使 ssDNA 离开聚合活性中心，诱导 DRT4 六聚体构象重排并形成 RNA 切割口袋，最终以 G 位点双侧切割并释放 3′-GMP 的方式降解噬菌体和宿主 RNA。该「感知-合成-切割」机制拓展了人们对逆转录酶样蛋白的认识，代表了一类不依赖 ncRNA 的原核免疫策略，也为开发新型 RNA 工具酶和分子传感器提供了新的方向。
本研究由华中科技大学生命学院朱斌教授团队与武汉大学药学院王隆飞教授团队合作完成。朱斌实验室长期深耕微生物核酸酶学领域，从环境微生物「暗物质」中发掘了 GajA/GajB 核酸酶、VSW-3 RNA 聚合酶、NrS-1 DNA 聚合酶等大量原创工具酶，多项成果已成功商业化应用于 mRNA 药物等前沿领域。近年来，该团队连续在 Nature、Nature Microbiology、Nucleic Acids Research 等期刊上阐明了 Gabija 免疫系统、E2 酶模拟泛素化激活 cGAS、全能 DNA 复制酶 GP55 等关键机制。本次 Science 工作是他们多年在逆转录酶类防御系统上厚积薄发的又一力证，展现出中国实验室在细菌免疫学与核酸酶学领域的持续创新能力。
DRT4 不仅为理解细菌如何利用单一酶系统实现「感知-决策-执行」联动提供了新模型，其 G 位点双侧切割并释放 3′-GMP 的 RNA 降解模式，也提示了潜在的 RNA 分析与处理工具价值。正如朱斌教授实验室主页所言 ——「Unknown nucleic acids enzymes from bacteriophages and viruses: the dark matter to modern molecular biology, NOTHING IS IMPOSSIBLE!」。在这个充满未知的微观世界里，更多的「暗物质」 酶等待着被发现，也必将为生命科学的基础研究和生物技术的工具开发带来更多惊喜。
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原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef3178
