2026 年 6 月 24 日，加州大学圣地亚哥分校 Alan Saltiel 团队在 Nature 发表题为「Dietary cholesterol activates a Ral-dependent pathway driving LDLR turnover」的研究论文，丰雪博士为该论文唯一第一作者和共同通讯作者。该研究首次发现并系统解析了一条由 Ral GTPase 介导的胆固醇应激响应通路，揭示了长期膳食胆固醇负荷通过重塑低密度脂蛋白受体（LDLR）蛋白命运，导致胆固醇稳态失衡的新机制。该成果为理解血脂异常和心血管疾病发生发展提供了新的分子框架，也为开发具有转化潜力的新型降脂干预策略提供了重要依据。
国际脂蛋白代谢、心血管遗传学领域的领军科学家、宾夕法尼亚大学 Daniel Rader 教授在 Nature Research Briefing 中对该研究给予高度评价，称其为「一项杰出的力作（a tour-de-force paper）」。
心血管疾病长期以来严重威胁人类健康，而低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）升高是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素。肝脏是清除循环 LDL-C、维持全身胆固醇稳态的核心器官，这一过程主要依赖肝细胞表面的 LDLR。深入解析 LDLR 的新型调控机制，对于阐明胆固醇稳态维持的分子基础以及开发新的降脂策略具有重要意义。长期以来，关于 LDLR 调控机制的研究主要集中于基因转录调控，以及 PCSK9、IDOL 等介导的经典蛋白降解通路。然而，膳食胆固醇这一重要营养信号是否能够通过影响 LDLR 蛋白在细胞内的转运路径和命运决定，进而改变肝脏胆固醇清除能力，此前仍未被阐明。
Ral 是 Ras 超家族小 GTP 酶成员，参与调控囊泡运输和膜蛋白胞内转运等过程，例如葡萄糖转运蛋白 GLUT4 向细胞膜的转运。该研究发现，长期胆固醇负荷可激活 RAS–Ral 信号通路，进而改变 LDLR 内吞后的去向和命运决定。通常情况下，细胞表面的 LDLR 与 LDL-C 结合后发生内吞，将 LDL 颗粒带入肝细胞内；随后，LDLR 可通过回收途径返回肝细胞表面，继续参与胆固醇清除。而在长期胆固醇负荷下，RAS–Ral 信号被激活，Ral 通过招募 RalBP1/REPS1 等内吞复合体促进 LDLR–LDL 从肝细胞表面被内吞，并改变其内吞后的去向，使更多的 LDLR 被转运至溶酶体并发生降解，而不是回收到肝细胞表面继续发挥功能。机制上，Ral 激活一方面削弱 LDLR 与回收相关因子 SNX17 的结合，减少 LDLR 返回细胞膜；另一方面，Ral 信号通过调控组织蛋白酶 A（Cathepsin A, CTSA）的溶酶体定位和蛋白加工成熟，增强 CTSA 介导的 LDLR 降解，从而降低 LDLR 蛋白水平 （图 1）。值得注意的是，这一过程不依赖于经典的 LDLR 转录调控机制，也不同于 PCSK9 介导的 LDLR 降解通路，而是揭示了膳食胆固醇通过 Ral 信号通路调控 LDLR 蛋白稳态的全新机制。
图 1. 慢性膳食胆固醇应激通过 Ral 信号通路重塑 LDLR 蛋白命运和肝脏胆固醇稳态。
降低 LDL-C 水平始终是心血管疾病预防和干预的核心策略之一。近年来，以他汀类药物、依折麦布和 PCSK9 抑制剂为代表的降脂治疗已在临床中广泛应用。然而，不同患者在疗效、耐受性、不良反应风险和长期依从性等方面仍存在差异，部分患者仍难以实现理想的血脂控制。因此，探索区别于现有治疗方案的新型胆固醇稳态调控机制和降脂干预靶点，是进一步完善心血管疾病防治策略的重要方向。
该研究显示，抑制 CTSA 可在小鼠和人原代肝细胞中保护 LDLR 免于胆固醇负荷或 Ral 激活诱导的蛋白水平下降，并恢复 LDL 摄取功能；在小鼠体内，口服 CTSA 抑制剂能够增加肝脏 LDLR 蛋白水平，并显著降低血浆中有害脂蛋白水平。与此同时，人类遗传学分析表明，Ral 通路相关基因与 LDL-C、总胆固醇、APOB 和冠心病等心血管相关表型存在关联。值得注意的是，CTSA 作为药物靶点具有一定转化基础。既往研究显示，口服 CTSA 小分子抑制剂 SAR164653 已在健康志愿者中完成早期 I 期临床安全性、耐受性和药代动力学评估，并表现出较好的短期安全性。这为进一步探索 CTSA 抑制剂在心血管代谢疾病中的应用潜力提供了重要基础。由于 CTSA 靶向的是 LDLR 蛋白降解和稳态调控过程，其作用机制区别于他汀类药物、依折麦布等现有降脂方案。未来，进一步评估 CTSA 抑制剂的降脂干预潜力及其与现有治疗策略联合应用的可能性，将具有重要的转化意义。
该研究也提示我们，过量胆固醇不仅增加机体胆固醇负担，还会通过改变 LDLR 的转运和降解命运，削弱肝脏自身清除胆固醇的能力，从而形成进一步加重胆固醇代谢紊乱的病理性循环。这一发现为理解长期膳食胆固醇摄入与血脂异常之间的关系提供了新的机制解释，也提示合理控制长期胆固醇摄入、维持健康饮食结构，对于保护机体胆固醇清除能力和降低心血管代谢风险具有重要意义。
加州大学圣地亚哥分校的丰雪博士为本文唯一第一作者和共同通讯作者，Alan Saltiel 教授为本文通讯作者；丰雪博士的相关研究工作得到了美国糖尿病协会博士后奖学金（American Diabetes Association Postdoctoral Fellowship）的支持。加州大学圣地亚哥分校的 Amit Majithia 教授团队为人类遗传学分析提供了重要支持；德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的 Peng Zhao 教授团队和犹他大学的 Philip Gordts 教授团队为相关动物模型的构建和分析提供了帮助；加州大学旧金山分校的 Adam Renslo 教授团队为 CTSA 小分子抑制剂的合成提供了帮助；加州大学圣地亚哥分校的 Tatiana Kisseleva 教授团队为人原代肝细胞的获取提供了帮助。该研究还得到了德克萨斯大学西南医学中心 Jay Horton 教授和 Ezra Burstein 教授的建设性建议。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10697-z
