全球剖宫产率正在逼近 30%，而越来越多的研究将这一分娩方式与后代神经发育障碍风险升高联系起来。学界长期以来聚焦于肠道微生物群的破坏，认为这才是剖宫产的「原罪」。但一个关键问题始终悬而未决：肠道微生物的恢复通常需要数月，为何剖宫产的神经影响能在如此早的阶段就被观察到？ 2026 年 5 月 13 日，南方医科大学谢日华团队、和北京大学第一医院张宇航团队和佛山市妇幼保健院尚慧玲团队在 Cell Host & Microbe 在线发表题为「Vaginal microbiota transfer ameliorates cesarean-associated neurodevelopmental deficits in mice via microbial N-bc2S1P synthesis on neonatal skin」的研究论文，该研究不仅提示证实剖宫产确实会通过皮肤微生物群影响神经发育，更发现了一种全新的微生物代谢物能短暂改善逆转这一缺陷，还成功将皮肤共生菌改造成持续生产该物质的活体代谢工厂活体药厂。 按照既有认知，新生儿最早接触的微生物群落来自母亲阴道，剖宫产则让婴儿错过了这一最初的微生物接种，转而暴露于医院环境中的皮肤和空气细菌。研究团队此前发现，阴道微生物群转移（Vaginal microbiota transfer，VMT）能改善剖宫产婴儿的神经发育评分，但奇怪的是，这种保护作用并没有伴随肠道乳酸杆菌的稳定定植。这提示 VMT 的益处可能另有来源，皮肤这个最早定植、屏障尚未成熟的组织进入了研究人员的视野。 肠道之外：皮肤，才是剖宫产影响神经发育的第一现场 为了验证这一猜想，研究团队开展了一项前瞻性随机对照试验。选择性剖宫产的孕妇被随机分配至 VMT 组或生理盐水对照组，新生儿出生后立即用预孵育的纱布擦拭八个皮肤部位，24 小时后采集皮肤拭子进行宏基因组测序。结果显示，接受 VMT 的婴儿皮肤微生物组成快速向阴道分娩婴儿靠拢，两种关键细菌 —— 卷曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）和脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）的相对丰度显著升高。更重要的是，这些婴儿的鞘脂代谢和吲哚生物碱合成通路被显著激活。当研究团队将皮肤微生物群、代谢物和神经发育评分整合分析时，一种此前未知的脂质分子脱颖而出：鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate，S1P）是唯一与 3 个月和 6 个月神经发育评分均呈正相关的基础脂质代谢物，而丰富的神经酰胺类则未显示任何关联。 S1P 是一种已知的神经信号分子，但研究团队很快排除了它直接起作用的可能 —— 外源性 S1P 几乎不能有效经皮进入脑内几乎无法穿透新生儿皮肤屏障。那么皮肤微生物究竟在做什么？为了找到答案，研究团队开发了一种点击化学工作流，用炔烃标记的 S1P 类似物追踪微生物的修饰活动。结果令人惊讶：皮肤微生物并非简单消耗 S1P，而是将其与一种名为 β-咔啉（β-carboline）的吲哚衍生物连接，形成一种全新的杂交脂质 N-bc2S1P。这一分子并非由单一菌产生，而是由两类菌协同完成：Lactobacillus crispatus 提供 β-咔啉前体，Bacteroides fragilis 提供 S1P 底物，两者通过跨代谢通路融合生成这一全新分子。这一发现揭示了微生物通过跨支架融合代谢合成全新生物活性分子的能力。 两种菌「合力」造出新分子：N-bc2S1P 能穿皮入脑 更关键的是，N-bc2S1P 不仅能穿透皮肤，还表现出对大脑的优先积累倾向。进一步实验显示，经皮给药是其进入脑内的主要路径，而口服或鼻腔途径均无法达到同等脑内浓度。在剖宫产小鼠模型中，局部涂抹 N-bc2S1P 显著改善了感觉运动发育延迟，这一效果在出生后的短短几天内窗口期最为明显。但这种改善是短暂的，一旦停药，小鼠的神经发育表型很快恢复。研究人员意识到，问题的关键可能在于 N-bc2S1P 在体内的快速清除。 为了突破这一瓶颈，研究团队做出了一个大胆尝试：为何不直接在皮肤上建立一个持续生产 N-bc2S1P 的「活体工厂」？他们选择了皮肤共生菌表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）作为底盘，通过 CRISPR-Cas9 技术将卷曲乳酸杆菌的 β-咔啉合成酶基因和脆弱拟杆菌的 S1P 合成通路同时整合进细菌染色体。经过多轮优化，成功构建出能稳定生产约 29 毫克每升 N-bc2S1P 的工程菌株。 把皮肤变成「活体药厂」：工程菌持续供药，神经保护效果延续至第 56 天 当工程菌被定植于剖宫产新生小鼠皮肤后，效果出乎意料地显著。与仅定植野生型细菌的小鼠相比，工程菌定植组不仅在翻正反射、运动协调等早期发育指标上持续改善，更在焦虑样行为、社交能力和空间学习记忆等高级认知功能上表现出持久改善，分子和电生理学指标的改善持续至出生后第 56 天，行为学改善在多个时间点均被观察到持续至第 30 天。电生理记录显示，这些小鼠海马神经元的突触传递功能增强，神经发生标志物水平升高，而关键机制在于 N-bc2S1P 选择性地激活了大脑兴奋性神经元中的 S1PR2 受体，并通过一条偏向 β-抑制蛋白的信号通路，最终增加 Notch 基因启动子区的组蛋白乙酰化修饰。 人体队列的数据与这一机制相吻合，但需注意这仅为相关性证据。在接受 VMT 的剖宫产新生儿 24 小时皮肤样本中，N-bc2S1P 水平与后续神经发育评分呈正相关，而接受生理盐水擦拭的对照组几乎检测不到该分子。值得注意的是，这两种关键的产 N-bc2S1P 细菌在剖宫产婴儿中原本几乎不存在，VMT 的成功在于快速重建了这一协同代谢网络。 这项研究打破了「微生物-肠-脑轴」独占神经发育调控的解释框架，揭示了皮肤微生物群作为产后早期神经发育调节因子的独立作用。它表明，母亲传递给胎儿的不仅是肠道细菌，还包括一套在皮肤上短暂组装、却能对大脑产生持久影响的代谢程序。更令人振奋的是，研究团队展示的工程菌策略为将这一短暂的自然信号转化为可持续的治疗手段提供了可行路径，或许在不久的将来，剖宫产新生儿只需在出生后接受一次简单的皮肤细菌定植，就能获得与自然分娩相当甚至更优的神经保护。 不过，目前的人体证据仅来自产后 24 小时的单一时间点皮肤样本，与神经发育评分的关联仍是相关性而非因果性。此外，工程菌在小鼠体内表现出的持续生产模式与 VMT 诱导的短暂脉冲在暴露轨迹上存在差异，这一差异对疗效和安全性的影响尚待阐明。未来研究还需在更大规模的人群中验证 N-bc2S1P 作为神经发育预测标志物的价值，并评估工程菌长期定植的生态影响。 原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.023
