胶质瘤（Glioma）是中枢神经系统中最常见且预后最差的恶性肿瘤之一。尽管近年来对其遗传变异、肿瘤异质性及神经调控机制的认识不断深入，但患者总体生存改善仍然有限。免疫治疗已在多种实体瘤中取得突破，却始终未能在胶质瘤中获得理想疗效，提示其调控肿瘤免疫微环境的关键机制仍未明确。已有研究发现，长期慢性应激不仅影响神经精神状态，还与多种肿瘤的发生发展及不良预后密切相关。然而，慢性应激是否通过重塑肿瘤免疫微环境促进胶质瘤进展，以及涉及的关键免疫细胞与分子机制，仍缺乏系统研究。
2026年6月18日，四川大学赵林桔/周圣涛研究团队在国际知名期刊Cancer Cell上在线发表了题为“Macrophage-mediated brain-bone marrow crosstalk promotes chronic stress-induced glioma growth”的研究成果。
本研究系统揭示了慢性应激促进胶质瘤进展的免疫调控机制。研究发现，慢性应激并非直接作用于肿瘤细胞，而是通过持续激活交感神经系统及NE信号，驱动骨髓来源ADRB2⁺单核细胞发生定向分化，形成高表达C5aR1的应激相关巨噬细胞（Stress-associated macrophages，SAMs），并持续募集至肿瘤微环境。进一步研究表明，SAMs发生以CD36为核心的脂质代谢重编程，表现为脂质异常积累、脂质过氧化增强及吞噬功能受损，从而形成免疫抑制性肿瘤微环境并促进胶质瘤进展。功能验证显示，无论采用巨噬细胞特异性敲除C5ar1还是药物抑制C5aR信号，均可抑制SAMs富集并改善小鼠生存期。研究首次建立了慢性应激驱动的神经—免疫调控机制，揭示外周交感神经信号通过重塑骨髓单核细胞分化促进胶质瘤进展，为高应激状态胶质瘤患者的精准免疫干预提供了新的理论依据和潜在治疗靶点。
为探究慢性应激对胶质瘤进展的影响，研究首先建立了两种经典小鼠慢性应激模型：慢性束缚应激和NE处理模型，并且利用携带Luc报告基因的慢病毒构建稳定表达荧光素酶的GL261和CT2A细胞株，以实现体内肿瘤动态追踪；随后将标记后的肿瘤细胞进行颅内移植建立胶质瘤模型。结果发现两种应激方式均显著促进GL261和CT2A胶质瘤生长并缩短小鼠生存期，同时伴随外周血中NE和皮质酮水平升高，提示交感神经及神经内分泌系统持续激活。接下来，研究利用AAV9-Cre立体定位注射至p53flox/flox; Nf1flox/-小鼠脑室下区（SVZ），构建自发性胶质瘤模型，再次验证上述结果。 为明确促瘤效应来源于肿瘤细胞自身变化还是肿瘤微环境改变，研究进一步评估NE对肿瘤细胞的影响。结果发现，NE并不直接促进胶质瘤细胞增殖，也未激活经典致癌通路，提示慢性应激主要通过重塑肿瘤微环境发挥促瘤作用。 图1 慢性应激促进胶质瘤生长·研究结果·
1、慢性应激促进胶质瘤进展
为解析慢性应激促进肿瘤生长的机制，研究结合scRNA-seq和CyTOF分析胶质瘤微环境。结果显示，慢性应激并未明显改变整体细胞组成，但显著重塑免疫细胞群体。其中最突出的是一类CD45⁺CD11b⁺C5aR1⁺髓系细胞大量积累（研究将其定义为SAMs），同时NK细胞明显减少。通过流式细胞术和免疫荧光分析获得相同的结果。表型分析显示，SAMs高表达巨噬细胞标志物F4/80，而几乎不表达T细胞、B细胞及树突状细胞相关标志物，提示其属于一种独立的巨噬细胞亚群。 图2 慢性应激诱导SAM积累并重塑胶质瘤免疫微环境2、多组学分析发现SAMs
在鉴定出SAMs后，研究进一步追踪SAMs来源。结果发现，Adrb2主要表达于骨髓单核细胞，而非共同单核细胞祖细胞（cMoP）；同时，C5aR1相关细胞主要分布于骨髓而非脾脏。体外实验显示，NE能够直接诱导骨髓单核细胞向SAMs分化，但无法驱动cMoP形成SAMs。随后，研究利用Ms4a3CreRosatdT单核细胞谱系追踪共生模型进行验证。结果发现，慢性应激状态下大量tdTomato⁺单核细胞迁移至脑肿瘤组织，并最终形成C5aR1⁺ SAMs。这些结果说明慢性应激通过激活交感神经及ADRs，驱动骨髓来源单核细胞分化形成SAMs。 图3 应激驱动骨髓Adrb2⁺单核细胞分化形成SAM3、骨髓Adrb2⁺单核细胞是SAMs的来源
为验证前述发现是否具有临床相关性，研究进一步分析了胶质瘤患者队列中慢性应激状态与肿瘤免疫微环境之间的关系。研究采用四川省人民医院胶质瘤队列，利用感知压力量表（Perceived Stress Scale，PSS）评估患者慢性应激水平，并结合血清NE水平进行验证。结果显示，慢性应激水平升高是患者不良预后的独立危险因素。进一步对肿瘤组织及外周血进行分析发现，高应激患者不仅表现出肿瘤内SAMs显著富集，同时伴随NK细胞浸润减少，且外周血中SAMs比例同步升高，提示慢性应激可能通过系统性免疫重塑促进免疫抑制性肿瘤微环境形成。 为进一步验证交感神经在SAMs形成中的作用，研究分别采用ADRB2受体抑制剂和儿茶酚胺能神经毒素6-OHDA进行干预。结果发现，抑制交感神经活性或阻断ADRB2信号均可显著降低SAMs丰度、抑制应激诱导的肿瘤生长并延长生存；补充外源NE后部分效应得到恢复。这些结果说明慢性应激通过激活交感神经系统和ADRs驱动SAMs产生。 图4 SAM与患者应激水平及预后相关；交感神经–ADRB2信号驱动SAM形成4、SAMs与患者慢性应激水平及不良预后相关
为进一步验证SAMs是否是慢性应激驱动肿瘤进展的关键因素，研究构建了巨噬细胞特异性C5ar1条件敲除模型（C5ar1fl/flLysMCre），选择性阻断SAMs形成。结果发现，敲除巨噬细胞中的C5ar1后，应激诱导的促瘤作用明显减弱。流式细胞术和免疫荧光结果显示，肿瘤内SAMs数量显著下降。随后，研究通过scRNA-seq分析肿瘤浸润免疫细胞组成。结果显示，慢性应激诱导SAMs富集，NK细胞减少；而在C5ar1缺失后，这种免疫变化基本被阻断。这些结果说明SAMs是慢性应激促进胶质瘤进展的关键功能细胞群。 图5 巨噬细胞特异性敲除C5ar1削弱慢性应激促进的胶质瘤生长5、巨噬细胞特异性敲除C5ar1削弱慢性应激促进胶质瘤生长的作用
在解析SAMs的分子特征及其功能基础，研究对患者来源SAMs进行SMART测序。结果显示，SAMs高表达多种免疫抑制及脂质代谢相关基因，其中CD36是最显著上调的关键分子之一。进一步研究发现，SAMs内存在明显脂质积累和脂质过氧化，并伴随吞噬能力下降。使用CD36抑制剂SMS121后，可部分恢复SAMs的吞噬功能。此外，在巨噬细胞特异性C5ar1条件敲除小鼠中，慢性应激诱导的SAMs积累明显减少，NK细胞水平部分恢复，肿瘤生长受到抑制。说明SAMs通过C5aR1-CD36介导的脂质代谢重编程形成免疫抑制状态，从而促进胶质瘤进展。 图6 C5aR1-CD36轴驱动SAM免疫抑制功能6、C5aR1-CD36轴介导SAM的免疫抑制功能
基于上述发现，研究进一步评估C5aR抑制剂Avacopan的治疗潜力。结果显示，在慢性应激模型中，Avacopan显著降低SAMs水平、抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期；而单纯NK细胞过继治疗效果有限，联合治疗也未进一步改善生存获益。同时，在多个患者队列中，高SAMs浸润均与更差的总体生存和无进展生存相关。这些结果表明，SAMs是慢性应激促进胶质瘤进展的重要驱动因素，而C5aR1可能成为慢性应激相关胶质瘤治疗的潜在靶点。 图7. 靶向C5aR1抑制SAM并改善胶质瘤预后7、靶向C5aR1缓解应激相关胶质瘤进展
本研究首次揭示慢性应激可通过激活交感神经系统，驱动骨髓Adrb2⁺单核细胞向C5aR1⁺应激相关巨噬细胞定向分化，并迁移至脑内肿瘤微环境，从而促进胶质瘤进展。遗传学方式阻断SAMs形成或药物抑制C5aR均可减少AMs积累并延缓肿瘤进展，提示SAMs可能成为高应激状态胶质瘤患者的潜在治疗靶点。
·结论·
和元生物有幸为研究者提供实验中用的pLenti-CBh-3FLAG-luc2-tCMV-mNeonGreen-F2A-Puro慢病毒，以实际行动助力基础研究！和元助力
