记忆的维持与遗忘，是大脑中一对精妙平衡的对立力量。长期记忆的维持依赖特定突触连接的持续保存，消除这些连接则会导致遗忘。二者失衡会导致神经疾病，比如创伤后应激障碍（PTSD）和阿尔茨海默病等。因此，理解调控记忆维持与遗忘平衡的分子机制，对开发相关疾病治疗策略至关重要。
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，通过吞噬性消除突触持续塑造神经网络，调控记忆存储与遗忘的平衡。既往研究发现了诸多吞噬受体，可以识别特定待清除的分子或结构并触发吞噬，但小胶质细胞内在吞噬能力究竟由何种机制设定，至今仍不清楚；目前也缺乏可以精准调控其吞噬功能的药物分子。
9 月 30 日，清华大学基础医学院祁海教授团队在 Neuron 杂志发表了题为「A TMEM119-Tankyrase axis restrains microglial phagocytosis to maintain memory and enables pharmacological forgetting」的研究论文，报道了首个控制小胶质细胞内在吞噬能力的关键分子 TMEM119，阐明了其通过 TNKS-axin-APC 信号轴调控吞噬的信号转导机制，并开发了可在体内操控这一信号通路的穿膜多肽，在成年小鼠模型中实现了对长期恐惧记忆的药理学「遗忘」。
研究人员首先系统绘制了 TMEM119 在出生后发育中的表达动力学：TMEM119 在 P7（出生后第 7 天）几乎不表达，此时小胶质细胞吞噬活性最高、突触修剪最旺盛；P14 迅速升高至约 82%，P60 超过 90%，吞噬活性同步回落。这种贯穿发育、稳态和疾病的反向关联，提示 TMEM119 可能是调控吞噬能力的关键分子。
作者构建了 TMEM119 全身敲除小鼠。单细胞 RNA-seq 显示，敲除鼠小胶质细胞吞噬相关基因（Apoe、Cd68、Mrc1 等）上调，炎症因子轻微升高。形态学上，敲除鼠小胶质细胞胞体较大、突起更短更粗。体外活细胞成像显示其突起运动更快，吞噬能力显著增强。体内双光子成像也证实其突起伸缩更快、对损伤反应更迅速。敲除鼠小胶质细胞内含更大吞噬体，其中吞入的 VGLUT1 和 VGAT 突触蛋白更多；脑组织匀浆和切片显示，敲除鼠脑内神经元突触密度降低，树突复杂度和树突棘密度亦降低。。
作者进一步构建了诱导性敲除小鼠（Tmem119-cKO）。他莫昔芬处理 7 天后小胶质细胞基本完全丧失 TMEM119 蛋白表达，同时展现出吞噬活性增强。急性敲除两周后，脑内神经元突触密度和突触蛋白含量显著降低，树突棘密度也降低。这些结果表明，在稳态下 TMEM119 持续抑制小胶质细胞吞噬能力，从而保护成年动物突触网络的完整性。
接下来，研究人员通过酵母双杂交筛选，鉴定出 Tankyrase 1/2（TNKS）是 TMEM119 的结合蛋白。TNKS 属于聚 ADP-核糖聚合酶家族，通过 ADP-核糖基化底物，招募 RNF146 E3 泛素连接酶，介导底物降解。通过免疫共沉淀、pull-down 和表面等离子体共振实验，作者证实 TMEM119 与 TNKS 直接结合，发现 TMEM119 胞内尾近膜端的六肽序列 RDRAGG 是 Tankyrase 的结合基序（TBM）。
机制上，TMEM119 通过隔离 TNKS，阻止其降解 Axin。Axin 是 β-catenin 降解复合物的骨架蛋白，复合物中的 APC 游离后具备促进肌动蛋白微丝装配的能力，而肌动蛋白聚合是伪足延伸和吞噬杯形成的基础。TMEM119 下调或缺失时，TNKS 降解 Axin，β-catenin 降解复合物解体，游离 APC 增加，驱动肌动蛋白装配和吞噬。至此作者确立了一条完整的信号链：TMEM119→ 隔离 TNKS→ 稳定 Axin→ 结合 APC→ 限制自由 APC→ 抑制吞噬。
TMEM119-TNKS-Axin-APC 信号轴调控小胶质细胞吞噬功能
小胶质细胞稳态下（左图），TMEM119 与 TNKS 结合，竞争性地将 Axin 从 TNKS 介导的降解中解放出来。Axin 作为支架蛋白组装 β-catenin 破坏复合物，从而降低可用于促进吞噬的自由 APC 水平。TMEM119 缺失时（右图），TNKS 得以自由降解 Axin，导致破坏复合物解体，自由 APC 增加。自由 APC 促进肌动蛋白细胞骨架的重组，进而增强小胶质细胞的吞噬能力。
这一分子轴是否参与记忆维持？研究人员利用 Tmem119-cWT 和 cKO 小鼠建立条件性恐惧记忆范式。在训练后诱导敲除 TMEM119，并于第 35 天进行长期记忆提取，发现 cKO 小鼠僵直反应显著低于对照组，且 c-Fos 染色显示 BLA 神经元活化减少。以上结果表明，小胶质细胞中的 TMEM119 在成年动物中持续保护已建立的记忆，而 TMEM119 缺失足以打破这一保护机制，加速遗忘的发生。
TMEM119 是跨膜蛋白，其胞内段所含 TBM 基序为操控 TMEM119-Tankyrase 互作提供了一个竞争性干预位点。作者据此合成了 TAT-RDRAGG 融合肽（TAT 赋予跨膜递送能力，RDRAGG 竞争性结合 TNKS），并制备了对照肽 TAT-RDRAAA。在细胞系和体内实验中，该短肽均被证实可竞争性抑制 TNKS 与 TMEM119 的结合并增强小胶质细胞吞噬。在 C57BL/6 小鼠建立恐惧记忆后，仅通过静脉注射该肽即可显著削弱已建立的长期恐惧记忆。
祁海团队的这一工作，首次揭示了小胶质细胞吞噬功能的内在分子制动器，为生理功能一直不明确的 TMEM119 分子发现了一个稳态调节功能，为通过小胶质细胞调控记忆功能提供了全新分子靶标和潜在的原型药物分子。
祁海为论文通讯作者，清华大学基础医学院博士后孙素华和王晨峰为论文共同第一作者。清华大学生命学院钟毅和生物医学工程学院苑克鑫课题组对该研究的完成提供了重要帮助。清华大学实验动物中心行为学平台、生物医学测试中心共享仪器平台、蛋白质平台和免疫所平台分别在行为学实验、超分辨显微成像、蛋白分析和细胞分选测序方面提供了技术支持。该研究得到了昌平实验室、清华-北大生命科学联合中心和新基石项目的支持。
封面图片： TMEM119 内在抑制突触吞噬以维持记忆长期存储
https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00684-7
