前言 Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）在肿瘤负荷、局部侵袭范围及淋巴结受累程度方面存在高度异质性，临床诊疗颇具挑战。该分期疾病的核心治疗目标为争取临床治愈，需依托多学科团队开展综合诊疗，联合局部治疗（手术或放射治疗）与全身治疗手段，实现对微转移病灶的有效控制。对于不存在表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）驱动基因变异的不可切除Ⅲ期NSCLC患者，当前标准治疗模式为根治性放化疗后序贯抗程序性死亡配体1（PD-L1）巩固免疫治疗，但仍有部分患者最终发生治疗失败。 于局部治疗前实施免疫治疗，可保留机体淋巴组织结构完整性，维持肿瘤抗原暴露，进而激活抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤降期，使部分患者获得手术转化机会。 TRAILBLAZER为一项Ⅱ期概念验证临床试验，旨在评估新辅助阶段应用瑞拉芙普 α单药或联合化疗，经多学科团队评估后实施手术或放疗，后续序贯瑞拉芙普 α巩固治疗，该整体治疗模式在初始不可切除Ⅲ期NSCLC人群中的可行性与长期生存获益。本文就该研究更新的3年随访数据进行梳理，阐述该新辅助治疗策略的疗效、安全性及临床启示。 研究方法► TRAILBLAZER是一项开放标签的Ⅱ期概念验证研究，于国内20家临床研究中心开展。入组受试者为经组织学或细胞学确诊、按照美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期标准判定为Ⅲ期的NSCLC患者，且经当地多学科团队（MDT）综合评估确认为初始不可切除。 入组标准：年龄18‑70岁；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0‑1分；肺功能满足第1秒用力呼气容积（FEV₁）＞1.0 L，且大于预测正常值的40%。 排除标准：存在EGFR或ALK基因变异；既往接受过NSCLC全身抗肿瘤治疗或胸部放射治疗；合并恶性胸腔积液；2周内使用过免疫抑制剂、4周内使用过免疫刺激性药物；既往存在自身免疫性疾病病史；合并活动性或可疑间质性肺病。 本研究治疗流程分为诱导治疗、局部治疗、巩固治疗三个阶段。 诱导治疗：瑞拉芙普 α 30 mg/kg，每3周第1天静脉输注，共计3个治疗周期。依据PD‑L1肿瘤比例评分（TPS）进行分组：TPS＜50% 的受试者接受瑞拉芙普 α联合化疗方案（紫杉醇175 mg/m²+卡铂AUC 5），归入A组（n=88）；TPS≥50%的受试者按1:1比例随机分层，分别接受瑞拉芙普 α联合化疗（B组，n=9）、瑞拉芙普 α单药治疗（C组，n=10）。 诱导治疗结束后，由同一MDT再次评估肿瘤可切除状态。经评估适宜行根治性手术的患者接受外科切除；仍判定为不可切除的患者接受根治性放疗（60 Gy，分30次分割照射，每周5次），同步每周给予顺铂30 mg/m²，所有局部治疗需于6周内完成。 巩固治疗：继续给予瑞拉芙普 α 30 mg/kg，每3周给药1次，最多完成16个周期；若研究者评估受试者仍存在临床获益，即使出现疾病进展，亦可继续给药。 本研究设置双主要终点：诱导治疗后的客观缓解率（ORR）、18个月无事件生存期（EFS）率，疗效评估参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1标准。次要终点包括至死亡或远处转移时间（TDDM）、总生存期（OS）及安全性。EFS、OS、TDDM均采用Kaplan‑Meier法开展统计分析。 图1 研究设计 研究结果► 2020年11月20日至2022年1月27日，共计107例符合入组条件的受试者接受研究药物治疗。其中97例受试者接受瑞拉芙普 α联合化疗（A组n=88，B组n=9），10例受试者接受瑞拉芙普 α单药治疗（C组），全部受试者均纳入疗效与安全性分析。受试者基线特征：男性占94%，90%存在吸烟史，74%为鳞癌；分期分布中ⅢB期占44%、ⅢC期占30%；PD‑L1高表达（TPS≥50%）占18%；后续接受手术亚组的人口学及肿瘤基线特征与总体人群基本匹配。 数据截止时，研究中位随访时间为39.4个月。全组受试者2年、3年EFS率分别为55.5%（95%置信区间[CI] 44.5‑65.2）、52.9%（95% CI 41.9‑62.7）；A+B联合化疗队列2年、3年EFS率依次为53.5%（95% CI 42.0‑63.7）、50.5%（95% CI 39.0‑61.0）；C组PD‑L1高表达单药队列2年、3年EFS率均为77.1%（95% CI 34.5‑93.9）。 全组受试者2年、3年OS率分别为78.6%（95% CI 69.1‑85.5）、70.0%（95% CI 59.7‑78.1）；A+B队列2年、3年OS率分别为77.8%（95% CI 67.7‑85.1）、68.3%（95% CI 57.5‑77.0）；C组2年、3年OS率均为87.5%（95% CI 38.7‑98.1）。 局部治疗实施情况：27例（25%）受试者接受手术治疗（A+B组24例，C组3例），59例（55%）受试者接受放射治疗。手术亚组2年、3年EFS率均为69.5%（95% CI 48.1‑83.5）；放疗亚组2年EFS率为55.1%（95% CI 40.7‑67.3），3年EFS率为50.8%（95% CI 36.5‑63.4）。手术亚组2年OS率92.6%（95% CI 73.5‑98.1），3年OS率84.9%（95% CI 64.5‑94.0）；放疗亚组2年OS率77.7%（95% CI 64.7‑86.4），3年OS率70.4%（95% CI 56.7‑80.5）。 截至2023年9月30日主要EFS分析节点，所有受试者均已完成或终止方案规定治疗。安全性结果与既往报道保持一致，未观察到新增3‑5级治疗相关性肺炎，亦无治疗相关死亡事件发生。≥3级且发生率≥5%的治疗相关不良事件以血液学毒性为主，低钾血症（6%）为例外情况。 图 2 A+B 组 (a)、C 组 (b)、全部患者 (c) 以及接受局部治疗患者 (d) 的无事件生存期 Kaplan‑Meier（K‑M）分析。EFS：无事件生存期；RT：放射治疗 图 3 A+B 组 (a)、C 组 (b)、全部患者 (c) 以及接受局部治疗患者 (d) 的总生存期 Kaplan‑Meier（K‑M）分析。OS：总生存期；RT：放射治疗 研究结论► Ⅲ期NSCLC以实现临床治愈为治疗目标，免疫治疗可促使肿瘤降期、达到R0切除，并改善远处病灶控制。本研究为首项随访超3年、评估免疫诱导后序贯适应性局部治疗用于初始不可切除Ⅲ期NSCLC的前瞻性临床试验。新辅助瑞拉芙普α联合化疗可带来可观生存获益，其中诱导治疗后转化手术的患者生存优势相比接受放疗人群更为显著，EFS曲线2年后出现平台，提示该部分人群存在长期生存可能。研究安全性与既往报道一致，≥3级不良事件以血液学毒性为主。 本研究入组患者ⅢC期、鳞癌占比高，基线肿瘤负荷较重，但仍取得较好生存结果，所观察到的EFS平台现象在既往巩固免疫单药的Ⅲ期研究中并不多见。综上，诱导治疗后依据疗效开展适应性局部治疗，条件允许时优先实施手术，该治疗模式在不可切除Ⅲ期NSCLC中展现出应用潜力，有待随机对照研究进一步加以验证。 参考文献：Pan Y, Yang X, Zhou Q, Zhao Y, Han G, Pang Q, Zhang Z, Wang Q, Yao J, Wang H, Yang W, Liu B, Chen Q, Du X, Cai K, Li B, Huang Y, Li X, Jia Y, Song L, Shi W, Wu YL. Neoadjuvant retlirafusp alfa (anti-PD-L1/TGF-β bifunctional fusion protein) with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer: updated results from the phase 2 TRAILBLAZER trial. Signal Transduct Target Ther. 2026 Jun 16;11(1):239. doi: 10.1038/s41392-026-02779-1. PMID: 42303632; PMCID: PMC13272590. 撰写：Lena 审核：Faline 排版：Lena 执行：Lena
