病毒的生存与复制高度依赖于宿主细胞的转录机制，然而 RNA 病毒如何通过调控宿主细胞转录，操纵宿主基因表达以促进自身复制，一直是病毒学领域的重大科学问题。近日，香港大学微生物学系袁硕峰团队在国际顶尖期刊 Molecular Cell 在线发表题为 Host Transcriptional Corepressor TLE1 is commonly exploited by RNA viruses for replication 的重要突破性成果。研究团队发现宿主转录共抑制因子 TLE1（Transducin-like enhancer of split 1）是一个被多种 RNA 病毒普遍利用的广谱促病毒宿主因子。机制方面，揭示了流感病毒核蛋白 NP 通过其保守的 bHLH 样基序，劫持 TLE1，并进一步招募转录因子 KLF4（Kruppel-like factor 4），形成 NP‑TLE1‑KLF4 三元复合物，从而一方面增强病毒聚合酶活性以促进自身复制，另一方面抑制宿主先天免疫应答。这一机制在多种 RNA 病毒中普遍存在：例如新冠病毒的核衣壳 N 蛋白中也存在功能相似的 bHLH 样基序，且该基序的功能丧失突变可显著削弱流感和新冠等病毒的复制能力。此外，研究团队研发的多肽 AH49A，能够有效阻断 NP/N‑TLE1 相互作用，在体内外均展现出优异的抗流感与新冠病毒保护效果。该研究拓展了广谱抗病毒机制的研究边界，为将宿主转录相关因子发展为广谱抗 RNA 病毒新靶点提供坚实的理论依据与全新疗法。
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https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.06.043
筛选发现：TLE1 是关键的广谱「促病毒因子」
在病毒感染过程中，宿主转录因子及协同因子在调控宿主基因表达与细胞命运中发挥着关键作用。为了系统鉴定深度参与病毒复制的核心宿主转录因子，研究团队对 1,525 个宿主转录因子及协同因子进行了大规模 siRNA 功能缺失筛选，并结合转录组数据集分析，明确了 TLE1 是促进 H1N1 和新冠病毒感染的广谱促病毒因子，且在病毒感染后显著上调。
机制解析：精妙的「驱动-协作-招募-执行」四重奏
1. 核心互作界面：病毒 NP 蛋白「伪装」宿主基序
流感病毒 NP 蛋白及新冠病毒 N 蛋白携带一个保守的 bHLH（basic helix-loop-helix）样结构基序，可特异性地结合 TLE1 的 WD40 结构域，这一互作可促进流感病毒 NP 的寡聚化来驱动病毒核糖核酸蛋白复合体（vRNP）的形成，进而促进病毒 RNA 聚合酶活性。NP（P277/P318）及新冠病毒 N（P279/P326）为关键位点，这些位点突变后会显著削弱 NP/N 与 TLE1 的互作，并显著降低病毒在体内外的复制水平，表明 TLE1-NP 互作对维持病毒聚合酶活性和高效复制至关重要。
2.「执行者」与「协助者」的协同
TLE1 作为一种协同抑制因子，自身并不具备直接结合 DNA 的能力，必须依赖其他转录因子来行使功能。为了解析病毒如何利用它来重塑宿主转录组，研究团队利用染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和转录因子富集分析展开了深入的机制探索。发现 NP 作为「驱动者」，与「招募者」TLE1 互作可促进其招募转录因子 KLF4。KLF4 作为「执行者」通过竞争性阻断 IRF3 与启动子的结合，抑制下游 ISG15、IFITM3 等干扰素刺激基因的表达，从而抑制宿主先天免疫反应，促进病毒复制。不仅如此，流感病毒非结构蛋白 NS1 和新冠病毒非结构蛋白 NSP1 扮演了「协作者」角色，能够激活 TLE1 转录并上调其蛋白表达量，为 NP/N 蛋白源源不断地提供劫持原料。
图片来源 Molecular Cell
转化医学突破：广谱靶向肽 AH49A 实现体内外「双向拦截」
既然病毒高度依赖 NP/N-TLE1 这一互作界面来同时「增强聚合酶活性」和「压制天然免疫」，阻断该界面便成为了极具前景的新型抗病毒策略。研究团队从小分子多肽库中成功筛选出一款高效、低毒的多肽小分子 AH49A。机制研究证实，AH49A 能够竞争性阻断 NP/N 蛋白与 TLE1 的结合，从而实现「削弱病毒聚合酶活性」与「激活干扰素通路」的双效拦截。在体外细胞实验中，AH49A 对 H1N1、H5N1 及新冠病毒展现出优异的抑制活性。体内实验进一步证实：在致死剂量 H1N1 攻毒的小鼠模型中， AH49A 可使小鼠生存率从 0% 大幅提升至 80%，显著降低肺部病毒滴度，其缓解肺组织病理损伤的效果与一线药物奥司他韦相当；同时，AH49A 可显著降低新冠病毒感染小鼠鼻甲及肺部病毒载量、减轻肺部病理损伤，展现出优异的广谱抗病毒转化前景。
图片来源 Molecular Cell
总结与展望
本研究精细绘制了一幅由 RNA 病毒精心策动的宿主转录劫持全景图：病毒以 NP/N 蛋白为「驱动者」，NS1/NSP1 为「协作者」，共同作用于宿主「招募者」TLE1，最终通过「执行者」KLF4 实现重塑宿主转录的目的。
这一发现不仅填补了 RNA 病毒间接调控宿主细胞转录的机制空白，更打破了转录相关因子「不可成药」的传统观念。通过设计靶向这种保守 bHLH 样基序的微蛋白或多肽药物（如 AH49A），有望开发出全新一代广谱宿主靶向抗病毒策略，为未来应对 RNA 病毒提供了坚实的科学储备。
图片来源 Molecular Cell
香港大学李嘉诚医学院微生物系袁硕峰为该文章的唯一通讯作者。香港大学李嘉诚医学院微生物系博士研究生杨筱萌、博士后研究员孙浩然为该论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金（青 B）、国家自然科学基金/香港研究资助局联合科研基金（NSFC/RGC）、香港研究资助局杰出青年学者计划、广东省自然科学基金、深圳市基础研究面上项目等资助。
袁硕峰实验室研究招聘
袁硕峰现任新发传染性疾病全国重点实验室及香港大学微生物学系长聘副教授、博士生导师，连续 5 年入选科睿唯安「全球高被引科学家」，荣获亚洲大洋洲生物化学家和分子生物学家联合会（FAOBMB）「青年科学家奖」、《麻省理工科技评论》亚太区「35 岁以下科技创新 35 人」。以往研究阐释病毒感染与传播机制（Science 2022；Nature 2024），病毒-宿主互作及致病机制（Nature Communications 2019, 2024），抗病毒靶点与药物发掘（Nature 2020, 2021）。课题组长期致力于广谱抗病毒研究，主要研究方向包括：抗病毒药物靶点发现与机制解析、病毒诱导的宿主代谢重编程、人工智能介导的抗病毒药物开发等。
团队长期招聘分子病毒学及生物化学方向的博士后和助理研究员，欢迎有志之士加入团队！
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https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.06.043
