慢性下腰痛（low back pain, LBP）是造成全球活动能力下降和失能的最常见疾病之一，但 80%–90% 的临床病例属于「非特异性腰痛」（non-specific LBP）—— 既找不到明确的组织损伤，影像学上的椎间盘退变程度也常常与疼痛严重程度不成比例。近年来，国际疼痛研究界提出了「痛觉可塑性疼痛」（nociplastic pain）这一概念，并被国际疼痛学会（IASP）纳入其疼痛分类标准，用以描述那些由中枢神经系统持续性放大机制驱动、而非单纯由外周组织损伤或神经损伤所致的慢性疼痛。然而，究竟是什么样的分子和环路机制，能让一次外周骨骼退变信号，最终转化为一种不依赖持续外周刺激、可以自我维持的慢性中枢敏化状态？这个问题一直缺少直接的机制证据。
2026 年 7 月 14 日，约翰霍普金斯大学医学院曹旭教授团队在 Nature Communications 发表最新研究「Dorsal horn DCC amplification loop induced by endplate osteoclasts generates chronic nociplastic low back pain in male mice」，首次在小鼠腰椎失稳（LSI）及自然衰老模型中，揭示了椎体终板破骨细胞分泌的 Netrin-1 如何经背根神经节（DRG）逐级激活脊髓背角神经元中的 DCC 信号，并在背角形成一个「突触前-突触后」双向正反馈的自放大环路，将外周骨重塑信号转化为慢性、持续的痛觉可塑性腰痛，同时该信号还进一步上传至脑内臂旁核（PBN），为理解非特异性腰痛的中枢机制提供了新的环路证据。
背景：从「终板破骨细胞 」到「中枢自我维持」的设问
该团队此前已经证明，腰椎失稳或自然衰老会导致椎体终板发生骨重塑、多孔化，终板内活化的破骨细胞可以分泌轴突导向分子 Netrin-1，招募 CGRP 阳性感觉神经纤维长入终板，并经 PGE2/EP4 通路介导脊髓水平的痛觉过敏（Ni et al., Nature Communications, 2019）；后续工作进一步显示通过抗衰老药物 ABT263 去除衰老破骨细胞可以减少 Netrin-1 的释放并改善小鼠腰椎失稳或者自然衰老引起的下腰痛（Pan et al., eLife, 2024）。这些工作确立了「终板骨重塑 → 外周感觉神经支配 → 脊髓痛觉过敏」这一外周起始通路，但始终存在一个问题：这种外周信号如何在脊髓水平被放大、并转变为不依赖外周持续损伤刺激的慢性状态？本研究正是聚焦于这一「外周信号 → 中枢自我维环。
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https://doi.org/10.1038/s41467-026-75423-9
主要结果
1. 终板破骨细胞来源的 Netrin-1，在小鼠腰痛模型和人类衰老样本中同步诱导 DRG 的 DCC 激活
作者在腰椎失稳（Lumbar spine instability, LSI）手术模型和自然衰老小鼠模型中均观察到，终板多孔化程度增加的同时，终板内 Netrin-1⁺/TRAP⁺ 破骨细胞数量显著上升，CGRP⁺ 感觉神经支配随之增多，且 DCC 与 CGRP 存在共定位；更重要的是，DRG 神经元中的 DCC 表达在 LSI 和衰老小鼠中显著升高，而在假手术或年轻对照组中几乎检测不到。在人类样本中，作者比较了年轻（<33 岁）与老年（>44 岁）终板标本，发现老年组 CGRP⁺ 神经纤维支配终板的比例是年轻组的 3 倍（50% vs. 16.7%），且 DCC 共定位信号也显著更高，提示这一机制在人和小鼠中具有保守性。
图片来源 Nature Communications
2. 感觉神经元特异性敲除 Dcc，可阻断终板神经支配、DRG 神经元过度活跃及机械痛敏
作者构建了感觉神经元特异性 Dcc 敲除小鼠（Avil Cre; Dcc fl/fl），发现 LSI 手术后，敲除组终板 CGRP⁺ 神经长入显著减少；小鼠 DRG 层面活体钙成像显示，LSI 小鼠 DRG 神经元自发钙活动明显增强，而敲除 Dcc 后这种增强被完全逆转。行为学上，敲除 Dcc 可恢复 LSI 小鼠因腰痛而下降的自主活动量和最大速度，恢复机械痛阈值和 von Frey 机械痛敏，但对热痛觉没有影响，提示 DCC 信号特异性参与机械性痛觉敏化，而非温度觉。
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3. Netrin-1 经 DCC 激活 Src 磷酸化及 SNARE 复合体组装，促进 DRG 神经元谷氨酸释放
体外实验显示，Netrin-1 可诱导 DRG 神经元钙内流和谷氨酸释放，而敲除 Dcc 后这一效应显著减弱。机制上，Netrin-1 可通过 pCREB 结合 Dcc 基因启动子促进其转录；同时激活 Src 磷酸化，磷酸化的 Src（pSrc）进一步与磷酸化的 Synaptotagmin-1（pSyt-1）结合，促使 Syntaxin-1、SNAP25、VAMP2 等 SNARE 复合体组装，最终驱动突触前谷氨酸囊泡的胞吐释放。
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4. DRG 突触前谷氨酸释放，反过来诱导脊髓背角神经元表达 Netrin-1 和 DCC
电镜观察显示，LSI 及衰老小鼠脊髓背角兴奋性突触中的突触前囊泡数量、以及突触前后 Netrin-1 免疫金颗粒均显著增加；RNAscope 原位杂交进一步证实，LSI 及衰老小鼠背角 I、II 层神经元中 Netrin-1 和 DCC 转录水平上调。进一步的细胞类型特异性染色显示，Netrin-1 和 DCC 的表达主要发生在神经元，而在小胶质细胞、星形胶质细胞或少突胶质前体细胞中基本不表达。体外培养背角脑片实验证实，NMDA 受体（而非 AMPA 受体）激动剂可诱导背角 Netrin-1 释放；鞘内注射 NMDA 受体阻断剂 D-AP5 可在体内减轻 LSI 诱导的痛敏并降低背角 Netrin-1 水平。
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5. 背角突触后释放的 Netrin-1，激活 DCC 信号形成「突触前-突触后」双向正反馈环路
作者进一步在背角神经元特异性敲除 Netrin-1（Netrin-1fl/fl 小鼠背角内注射 AAV-Syn-Cre 病毒），发现这可以阻断 LSI 诱导的自发活动下降、机械痛敏及痛觉相关行为异常，但对热痛觉无影响；同时，背角 Netrin-1 的缺失可阻止 DRG 中 Netrin-1 和 DCC 表达的进一步上调，提示背角释放的 Netrin-1 可「反作用」至突触前 DRG 神经元，放大 DCC 信号。电生理记录显示，背角 Netrin-1 缺失可使 DRG 神经元的自发放电频率恢复至接近假手术水平；小鼠 DRG 层面活体钙成像也证实，背角 Netrin-1 缺失后 DRG 神经元钙活动较对照病毒组显著降低。这一系列结果共同勾勒出一个「DRG 谷氨酸释放 → 背角 Netrin-1/DCC 表达上调 → 背角 Netrin-1 反馈激活 DRG 及背角自身 DCC 信号」的自放大正反馈环路。
图片来源 Nature Communications
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6. 该环路信号可上传至脑内臂旁核（PBN），并被终板破骨细胞来源的 Netrin-1 所驱动
有意义的是，在 LSI 和衰老小鼠脑内痛觉的经典处理中枢和中继站臂旁核（PBN）中，Netrin-1 和 DCC 的表达显著升高。光纤钙信号记录进一步显示 PBN 中的神经元钙活动也在 LSI 和衰老后显著增强。为验证这一「终板 →DRG→ 背角 →PBN」通路是否由终板破骨细胞的 Netrin-1 所驱动，作者构建了破骨细胞特异性 Netrin-1 敲除小鼠（TrapCre; Netrin-1fl/fl），发现敲除 Netrin-1 后，DRG、脊髓背角及 PBN 中 DCC 表达均被显著阻断，DRG 神经元自发放电及 PBN 钙活动增强也被逆转，小鼠的自主活动、机械痛阈值及机械痛敏行为均得到显著改善。这表明，终板破骨细胞来源的 Netrin-1 是启动整条 DRG-背角-PBN 通路的上游触发信号。
图片来源 Nature Communications
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总结与展望
本研究揭示了一条从椎体终板到脊髓背角、并进一步上传至脑内臂旁核的多级放大环路（终板破骨细胞 Netrin-1 → DRG 神经元 DCC 激活 → 突触前谷氨酸释放 → 背角 Netrin-1/DCC 上调 → 背角 Netrin-1 反馈放大突触前后 DCC 信号 → 信号上传至 PBN），阐明了外周骨重塑信号如何经 DRG-脊髓背角双向正反馈，转化为一种可自我维持放大的中枢敏化状态。这一发现首次为「非特异性腰痛」 符合痛觉可塑性疼痛（nociplastic pain）的中枢自我维持特征提供了直接的环路证据：即便终板骨重塑等外周刺激逐渐消退，背角神经元自身持续释放的 Netrin-1 仍可能独立维持 DCC 介导的痛觉敏化，这为解释部分腰痛患者外周结构异常缓解后疼痛仍迁延不愈的临床现象，提供了新的机制假说。整体而言，DRG-背角 DCC 放大环路的发现，为未来探索靶向 Netrin-1/DCC 信号干预慢性非特异性腰痛，提供了新的机制方向。
图片来源 Nature Communications
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-75423-9
