Vita：背靠背解析神经过度兴奋的「分子刹车」申怀宗/阳怀宇团队与黄健/范潇团队揭示人源 M 通道异源组装与门控机制

在大脑错综复杂的神经网络中，神经元的每一次放电都受到精密的调控。每一次神经兴奋，都如同一次精准的天平称量：一侧是钠离子内流推动细胞走向兴奋，另一侧是钾离子外流将其拉回静息水平。维持这种动态制衡的关键成员之一，是一类被称为电压门控钾通道（K_v）的「电控阀门」。它们在细胞放电后迅速开放，帮助膜电位恢复到「平静」状态，以此维系着人类思维、记忆与情感的正常运转。

在这一平衡机制中，M 通道扮演着独特的「分子刹车」角色。该通道是由 KCNQ2 与 KCNQ3 亚基组装而成的异源四聚体，负责产生神经系统中关键的 M 电流。与多数钾通道不同，M 通道具有「低电压激活」和「不失活」特性，即在膜电位稍微偏离静息时即可迅速启动，并持续发挥抑制作用。当 M 通道因基因突变或功能缺陷失效时，神经元的兴奋-抑制平衡将被破坏，微小的扰动即可触发大规模同步放电，导致癫痫发作。因此，M 通道功能异常直接关联良性家族性新生儿惊厥、发育性癫痫脑病等疾病，并成为抗癫痫药物研发的重要靶点。

然而，迄今为止关于 KCNQ 通道的结构研究大多集中于同源复合物，对于在生理条件下发挥核心功能的异源 M 通道，其具体组装方式、亚基间的协同机制以及药物调控模式仍缺乏直接的结构学证据。

北京时间 2026 年 5 月 27 日，西湖大学申怀宗团队/华东师范大学阳怀宇团队与深圳医学科学院黄健/范潇团队，以「背靠背」的形式同期在 Vita 在线发表了两篇原创研究论文：

1. 申怀宗/阳怀宇团队发表了题为「Structural basis for heteromeric assembly and subthreshold activation of human M-channel」的研究成果；

2. 黄健/范潇团队发表了题为「Structural basis for the assembly and modulation of human M-channels」的研究成果。

图 1. 两项工作背靠背发表于 Vita

两项独立研究从不同策略和角度出发，结合高分辨率冷冻电镜及电生理实验，形成了高度互补、相互印证的证据链。

申怀宗/阳怀宇团队首次解析了人源 M 通道在不同功能状态下的高分辨率结构，揭示了其高度灵活的组装方式，阐明了 KCNQ3 亚基驱动低电压激活的机制，并据此开发出高选择性新一代激动剂 CLM142。

M 通道的「百变」组装：冷冻电镜结果显示，KCNQ2 与 KCNQ3 的亚基比例并非固定，可形成 3:1、2:2、1:3 等多种组合（图 2）。更重要的是，这些比例可随亚基表达丰度灵活调整，为神经系统在不同发育阶段和脑区精细调控神经元兴奋性提供了结构基础。

图 2. 人源 M 通道的结构与化学计量可塑性

KCNQ3 的「敏感」天赋：结构比对显示，KCNQ3 的电压感受域（VSD）更易进入激活构象。嵌合体实验证实，其 VSD 移植至 KCNQ2 后通道激活阈值显著降低，从而更易被激活（图 3），这解释了 M 通道维持静息电位与早期抑制兴奋的「预警」功能。

图 3. KCNQ3 电压感受结构域（VSD）赋予通道超极化激活特性

告别「脱靶」的新药分子：基于高分辨率结构，团队开发出新一代 M 通道激动剂 CLM142。其效力较第一代激动剂瑞替加滨（RTG）提高约十倍，且具显著亚型选择性（图 4）。

图 4. CLM142 具有比瑞替加滨（RTG）更强的激活效力与选择性

看清通道如何「开放」：在 PIP₂协同下，CLM142 有效诱导通道开放，并揭示出关闭态到开放态转变的结构机制（图 5），为精准抗癫痫药物设计提供了原子分辨率的结构蓝图。

图 5. PIP₂ 依赖的 M 通道开放态结构

黄健与范潇团队也同样首次解析了人源异源 M 通道的高分辨率冷冻电镜结构，系统揭示了其异源组装方式、电压感受机制、药物识别模式，以及一种由 PIP₂介导的全新分步门控新机制。

首次直观解构 M 通道的异源组装规律：研究显示，异源 M 通道以 3 个 KCNQ2 与 1 个 KCNQ3 的组装比例（3:1）为主，同时也观测到少量 2:2 的组装形式，在 2:2 的组装构型中，相同亚基呈现对角线分布（图 6），表明 M 通道具有高度有序且兼具灵活性的异源装配模式。这一发现为理解异源离子通道的组装规律提供了重要结构基础。

图 6. M 通道的异源组装形式

KCNQ3 是驱动通道低阈值激活的「核心前锋」： 结构和电生理实验表明，KCNQ3 亚基在异源复合体中发挥「前锋」作用，使 M 通道在更低膜电位下激活，从而有效抑制神经元过度兴奋（图 7）。

图 7. KCNQ3 降低了 M-通道对于电压敏感性

双重药物调控机制：

ICA-110381 的亚基特异性识别：该小分子激动剂选择性结合于 KCNQ2 的电压感受域（VSD），实现亚基特异性激活，同时进一步佐证了异源复合物中 KCNQ2 亚基的存在与排布方式（图 8）。

图 8. ICA-110381 选择性靶向 KCNQ2 的电压感受域

l XEN1101 与 PIP2 的「协同分步门控」： 作为处于 III 期临床阶段的重要抗癫痫候选药物，XEN1101 结合在通道孔道结构域（PD）侧面的保守「窗口（Fenestration）」位点。该药物能够与 PIP2 协同作用，介导通道以一种全新的「分步激活」模式逐步开放。

图 9. XEN1101 与 PIP2 协同的异源 M 通道分步激活模式

综上所述，这两项研究系统阐明了 M 通道的结构组装、功能门控及药物调控机制，全面拓展了人们对其生物学特性的理解，为深入解析神经元兴奋性调控机制及新一代高选择性抗癫痫药物的开发提供了坚实的理论基础。在正式发表之前，这两篇研究成果已于 2025 年 12 月在浪淘沙预印本平台同步发布。

西湖大学特聘研究员申怀宗和华东师范大学教授阳怀宇为第一篇论文的共同通讯作者。西湖大学博士生王艺霏、杨慧、曲彦南和华东师范大学博士后李俊男为该论文的共同第一作者。该研究得到西湖大学冷冻电镜和高性能计算平台的大力支持，并获得国家自然科学基金的资助。

深圳医学科学院特聘研究员黄健、范潇为第二篇论文的共同通讯作者。深圳医学科学院-西湖大学联培博士生陆方舟、深圳医学科学院副研究员黄晓爽和电生理平台工程师蔡冠星为该论文共同第一作者。黄健课题组研究助理谢雨蓁、博士生沈相龙、黄沛、于非凡也为本研究作出重要贡献。该研究获得深圳医学科学院生物结构解析平台与生医药数据中心的大力支持，并得到深圳医学科学院、国家自然科学基金以及广东省珠江人才计划等项目资助。

期刊介绍

Vita 是一本新创办的国际开放获取期刊，旨在发表生命科学与生物医学全领域的杰出研究成果，此类研究或为理解引人入胜的重要生物学问题提供关键性概念突破，或带来颠覆性的技术、转化及临床创新。该期刊由高等教育出版社出版，在生命科学开放联盟所有成员机构的共同支持下建设。期刊由李党生教授和施一公教授担任共同主编。

Vita 正刊完全 Open Access, 不收取 OA 费和版面费，助力高水平科学成果的传播。