肝脏是哺乳动物体内再生能力最强的实质器官 —— 切除三分之二后，剩余组织仍能精准恢复原有体积与功能，这一近乎「全能」的自我修复能力，使其成为再生医学研究最理想的模型。然而，一个根本问题却悬置了上百年：肝脏究竟如何感知「该再生了」的信号？过去数十年的探索几乎全部聚焦于生长因子、代谢物和转录调控等生化层面，却长期忽视了一个至关重要的物理维度 —— 力学信号。事实上，肝内门静脉血流、肝窦剪切应力以及损伤后组织张力的剧烈变化，共同构筑了一个高度动态的力学场，但这一物理信息如何被肝细胞「读懂」并转化为再生指令，始终是领域内一片尚未开垦的盲区。如今，这个谜题终于被破解。
2026 年 7 月 2 日，西安交通大学第一附属医院王胜鹏教授团队及合作者在国际顶级期刊 Science 刊发题为《Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration》的重磅成果。该研究首次建立力学信号驱动器官再生全新研究范式，破解肝小叶中间区（Zone 2）肝细胞具备超强再生潜能的百年核心谜题，为肝衰竭、慢性肝损伤等疾病提供全新靶向修复策略，开启再生医学「力学调控」新赛道。
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https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef0825
关键突破：锁定肝脏再生专属力学感知细胞亚群 DPP4+ Zone 2 肝细胞
肝脏是哺乳动物再生能力最强的实质器官，切除 2/3 肝组织后可完整修复，但肝小叶 Zone 2 细胞为何拥有独一无二的增殖优势始终缺乏答案。同时肝脏血流、基质刚度带来复杂动态力学微环境，物理信号如何调控再生程序长期悬而未决。
研究团队通过人与小鼠肝脏单细胞转录组筛选，鉴定出 Zone 2 高增殖肝细胞特异性标志物 DPP4；利用 Dpp4-CreERT2 谱系示踪小鼠证实：稳态下 DPP4+ 肝细胞持续参与肝脏生理性更新；70% 部分肝切除（PHx）损伤后，该细胞亚群率先在 Zone 2 扩增，子代细胞逐步迁移覆盖全部肝小叶，是肝脏唯一内源核心修复细胞池。结合三维重构等技术直观证明 DPP4+ 肝细胞可大量分裂形成增殖克隆，承担全肝重建功能。
创新机制：Zone 2 形成专属力学热点，PIEZO1 实现分区特异性力感知
肝切除后残余肝脏张力、组织硬度大幅上升，Zone 2 细胞肥大、骨架重塑反应最为剧烈，原子力显微镜、机械荧光探针检测证实该区域刚度、粘弹性、表面张力显著高于肝小叶门脉区/中央静脉区（Zone1/3），构成肝脏再生核心力学微环境。
研究发现机械敏感离子通道 PIEZO 仅特异性富集在 DPP4+ Zone 2 肝细胞，形成肝脏再生「力学检查点」：PIEZO1 激动剂仅在 Zone 2 细胞诱发钙离子内流，硬质损伤组织中响应强度显著提升，阻断 PIEZO1 则完全消除力学响应。这一空间限制性表达模式，让 Zone 2 细胞成为唯一能精准捕捉损伤机械信号的肝细胞群体。
完整分子通路：PIEZO1-NFATC3-IGFBP2 将力学信号转化增殖指令
1. PIEZO1 感知肝损伤升高的组织张力，介导钙离子内流；
2. 钙信号激活下游转录因子 NFATC3；
3. NFATC3 直接启动效应基因 Igfbp2 转录，驱动肝细胞增殖。
基因敲除实验验证：敲除 Piezo1 会显著下调 Igfbp2 与周期基因 Ccnd1，肝脏再生严重受阻；而过表达 IGFBP2 可完全挽救 Piezo1 缺失带来的再生缺陷，证实 IGFBP2 是力学促再生核心效应分子。
临床转化验证：PIEZO1 功能激活可加速肝脏修复
研究构建肝细胞特异性 PIEZO1 功能获得突变小鼠，分别采用 70% 肝切除、CCl₄化学肝损伤两大模型验证：突变小鼠 IGFBP2 表达上调，肝脏修复速度显著加快。仅特异性激活 Zone 2 区域 PIEZO1，即可驱动整个肝小叶加速再生，明确 PIEZO1 是调控肝脏再生的核心分子开关，具备极高临床干预潜力。
图片来源 Science
总结
这项研究颠覆了百年认知，首次证明力学信号是肝脏再生的核心启动指令。团队锁定 DPP4⁺ Zone 2 肝细胞为再生主力，揭示其通过机械敏感通道 PIEZO1 独享区域力学热点，将组织张力转化为钙信号，经 NFATC3 启动 Igfbp2 表达驱动增殖。该通路仅在损伤后张力升高的肝组织中特异性激活，具备「按需启动」的安全特性，为肝衰竭、肝硬化提供了精准靶向策略。DPP4 还可作为再生干细胞分选工具，助力类器官与细胞移植。这项研究开创了「力学调控再生」的新范式，提示生命的修复指令不仅写在化学信号里，也写在组织所处的物理微环境中。
西安交通大学王胜鹏/袁祖贻课题组长期面向全球招聘博士、博士后、专职研究员。课题组深耕心血管、代谢、器官再生方向，累计在 Science、Nature Medicine、Circulation、Blood、Cell Metabolism、J Hepatology、JCI 等顶刊发表系列成果，平台完备、经费充足，欢迎优秀青年科研人才投递咨询。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef0825
