糖尿病心肌病 (Diabetic Cardiomyopathy, DCM) 是糖尿病患者常见的一种并发症，已成为导致糖尿病患者心衰发病率和死亡率较高的主要原因。该疾病病程迁延、病理机制复杂，不仅严重影响患者日常活动与生活质量，也给个人家庭及社会医疗体系造成沉重经济压力。其发病机制涉及多重病理生理过程，包括糖脂代谢紊乱、心肌结构与功能重构、心肌细胞凋亡异常以及自噬稳态失衡等。近年来，非心肌细胞与心肌细胞之间的串扰在 DCM 进展中的调控作用日益受到重视。心脏成纤维细胞作为心肌微环境中关键的结构与功能细胞，其能否通过分泌特异性信号分子调控心肌细胞生物学行为、推动病变进展，具体调控机制仍有待深入解析。 近日，山东大学齐鲁医院钟明/王志浩教授团队在 Autophagy 发表题为「Cardiac fibroblast-derived CCN1 aggravatesdiabetic cardiomyopathy through ITGAV-ITGB1/integrin αvβ1-mediated autophagy inhibition」的研究论文。该研究发现糖尿病心肌病中 CCN1 异常高表达，首次阐明心脏成纤维细胞来源的 CCN1 是介导糖尿病心肌病的关键因子，并进一步揭示 CCN1 通过整合素 αvβ1/PTK2/mTOR 通路抑制心肌细胞自噬、加剧心功能障碍的作用机制，为 DCM 发病机制提供全新研究视角，并提出靶向该通路的干预新策略。 首先，研究团队构建了糖尿病心肌病动物模型，发现 DCM 小鼠外周血清及心脏组织中 CCN1 水平均显著升高。利用流式分选技术分离心脏固有细胞，发现仅在心脏成纤维细胞中 CCN1 显著上调，其他细胞亚型未见明显表达变化，进一步结合人类蛋白图谱和 Tabula Muris 单细胞转录组公共数据集进行验证，发现人和小鼠心脏中 CCN1 转录本均特异性富集于成纤维细胞亚群。体外实验证明，胰岛素抵抗的成纤维细胞 CCN1 蛋白表达显著增高；ELISA 检测细胞上清发现，胰岛素抵抗刺激下成纤维细胞分泌 CCN1 呈时间依赖性递增。 为明确 CCN1 的功能，研究人员构建了成纤维细胞特异性 CCN1 基因敲除小鼠和 AAV 载体诱导的成纤维细胞 CCN1 过表达小鼠，通过 STZ 联合高脂饮食诱导糖尿病心肌病模型，结果显示敲除成纤维细胞 CCN1 可减轻心脏功能障碍、心肌肥厚并改善自噬抑制；过表达成纤维细胞 CCN1 则显著加剧了小鼠的心脏功能障碍、心肌肥厚和自噬抑制。 机制上，研究团队通过筛选与 CCN1 相关的整合素基因表达谱，鉴定出心肌细胞中 CCN1 的潜在结合受体，发现其主要通过结合心肌细胞整合素 αvβ1 发挥作用。分子动力学与突变实验证实，CCN1 的 CT 结构域可直接结合整合素 αvβ1。最后，团队证实 CCN1 加重心肌细胞自噬抑制的作用依赖于 PTK2/mTOR 信号通路。 综上，本研究证实心脏成纤维细胞分泌的 CCN1 在 DCM 中异常高表达，并进一步阐明了 CCN1/αvβ1/PTK2/mTOR 信号轴介导的心肌自噬抑制新机制。这不仅揭示了成纤维细胞-心肌细胞串扰调控 DCM 进程的关键作用，也为 DCM 的靶向干预提供了全新理论依据和潜在分子靶点。 山东大学齐鲁医院心内科/络病理论创新转化全国重点实验室钟明教授和山东大学齐鲁医院老年医学科王志浩教授为该文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院胡伯昂医师和张雷副教授为该论文的共同第一作者，山东大学齐鲁医院为第一和通讯作者单位。本研究获得国家自然科学基金项目、山东省自然科学基金等项目资助。 原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42056922/ 文章来源：论道心血管
