6 月 11 日，由四川大学华西医院眼科与生物治疗全国重点实验室等共同完成的 X 连锁视网膜劈裂症（X-linked retinoschisis，XLRS）基因治疗临床研究成果，正式发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM），为全球遗传性视网膜疾病患者带来「一次治疗、长期有效」的新希望。本研究论文由四川大学华西医院眼科陆方教授、杨阳研究员，生物治疗全国重点实验室魏于全院士和温州医科大学附属眼视光医院张康教授担任共同通讯作者，四川大学华西医院眼科梁莉聪博士、佘凯芩博士为共同第一作者。
X 连锁视网膜劈裂症是一种主要发生于男性的罕见遗传性视网膜疾病，典型表现为黄斑区及周边视网膜层间劈裂，并伴有不同程度的视功能下降。患者常在儿童期因视力差就诊，随着病情进展及并发症的出现，视力最终可发展至全盲，严重影响生活质量。目前已经确定该病由 RS1 基因突变引起，基因突变导致 RS1 蛋白功能异常后，视网膜结构完整性受到破坏，进而影响患者的视觉功能。目前，全球范围内尚缺乏能够针对 XLRS 病因进行干预的成熟治疗手段，也无获批药物。临床上仅能通过对症支持或手术处理并发症等方式延缓病情进展，无法从根本上修复基因缺陷。随着基因治疗技术的发展，针对单基因遗传性视网膜疾病的精准治疗正逐渐成为眼科转化医学领域的重要方向。该研究论文是全球首个在 NEJM 上发表 XLRS 基因治疗临床数据的研究成果，标志着这一罕见遗传性视网膜疾病正式迈入精准基因替代治疗时代，更标志着我国自主研发的 First-in-Class 眼科基因疗法实现从概念验证到临床获益验证的关键性突破，是我国眼科基因治疗领域产学研协同创新的重要里程碑。
腺相关病毒（AAV）作为当前基因治疗领域最前沿的载体技术，其核心技术攻关依托于华西医院生物治疗全国重点实验室。魏于全院士、杨阳研究员团队深耕 AAV 技术二十余年，成功构建了完善的 AAV 基因治疗原创研发体系与规模化生产平台。同时，基于 XLRS 清晰明确的遗传致病机制，团队创新性地采用自互补重组腺相关病毒血清型 8（scAAV8）作为载体，搭载经序列优化的人源 RS1 基因与光感受器特异性启动子，精准实现了 RS1 基因在光感受器细胞中的特异性表达。
临床前研究显示，通过视网膜下注射 scAAV8-hRS1（JWK002 注射液），能够改善 XLRS 疾病小鼠模型的视网膜结构与功能，且在恒河猴体内表现出良好的安全性，为后续临床试验的开展奠定了坚实基础。本研究共入组 12 例受试者。在为期 52 周的临床试验随访期内，安全性方面，所有受试者的眼部及全身耐受性良好，未出现 3 级及以上不良事件，未发生与药物相关的不良事件，亦未观察到眼部炎症反应。结构方面，患者视网膜劈裂腔闭合，视网膜结构恢复正常（见下图）。中心视网膜厚度（CRT）结果显示，患者治疗眼在第 52 周的平均 CRT 较基线下降（437.7±153.4）μm。功能方面，12 例患者在治疗后第 52 周，治疗眼的最佳矫正视力（BCVA）平均提升（10.8±4.9）个字母数。整个随访期间，患者的视功能整体保持稳定增长。
图为两名患者在基线和治疗后第 52 周时的代表性黄斑 OCT 图像。右上角为最佳矫正视力（BCVA）字母数
本研究结果显示，视网膜下注射 scAAV8-hRS1 在 XLRS 患者中表现出良好的安全性，且能够改善患者的视网膜结构与功能，为该药物的后续临床开发奠定了坚实基础。目前，该药物正处于 GCP 临床试验阶段，已成功入组 18 例患者，有望取得进一步成果。未来，团队将持续聚焦遗传性视网膜疾病的精准诊断与创新治疗，围绕基因治疗、疾病机制及临床转化开展深入研究，努力推动更多研究成果应用于临床，为遗传性眼病患者提供新的治疗选择。
来源：华西医院 文章来源：四川大学
