免疫细胞的命运不仅由环境信号决定，也深受代谢状态的调控。其中，胆固醇代谢不仅为细胞膜结构的构建提供必需的「构成材料」，更发挥着多种直接调控免疫细胞信号和代谢的「指挥功能」。深入解析胆固醇代谢如何调控免疫应答，已成为揭示免疫细胞命运与功能的决定规律、辅助开发下一代免疫治疗策略的重要方向。 6 月 9 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）/国科大杭州高等研究院许琛琦团队、王广川团队，联合南方医科大学杨魏团队在免疫学期刊 Immunity 上发表了题为「Cholesterol metabolism in immune cells: from mechanisms to therapeutic opportunities」的综述文章。该文系统性地总结了胆固醇代谢物与代谢蛋白调控免疫细胞功能的分子机制；归纳了免疫细胞在不同功能状态及组织微环境中，如何采用个性化的胆固醇代谢程序来支持其各异的功能需求；讨论了各类重要的生理与病理因素如何通过调控免疫细胞胆固醇代谢进而影响机体免疫反应；并进一步探讨了靶向胆固醇代谢治疗癌症、心血管疾病、自身免疫病及感染性疾病的临床转化机遇。该文为免疫细胞胆固醇代谢领域提供了全景式指南。 胆固醇代谢及其免疫调控机制 免疫细胞胆固醇代谢主要包括四大主要通路，产生多类直接调控免疫细胞功能的胆固醇代谢物。（1）内源从头合成通路。经甲羟戊酸途径生成焦磷酸法尼酯，再通过 Bloch 或 Kandutsch-Russell 途径分别转化为去氧胆固醇或 7-脱氢胆固醇，最终合成胆固醇。该通路产生大量具有生物活性的胆固醇前体。（2）摄取通路。免疫细胞通过 LDLR、SR-A1 和 CD36 等受体介导低密度脂蛋白（LDL）内吞，某些髓系细胞还可以直接吞噬胞外的脂质碎片。（3）外排与储存通路。利用 ABCA1 和 ABCG1 转运体将过剩胆固醇排出胞外，或经 ACAT1 催化酯化为脂滴储存于胞内。该通路可以降低细胞内的游离胆固醇水平。（4）修饰通路。胆固醇可以被氧化成各种类型的氧化型胆固醇或硫化生成胆固醇硫酸盐，这些修饰产物具有强大的免疫调控功能。SREBP2 与 LXRα/β 是调控以上通路的主要转录因子，共同协同维持免疫细胞的胆固醇稳态。 胆固醇代谢物与代谢蛋白在细胞中发挥着丰富且重要的调控功能：调控细胞膜的物理与化学性质；作为配体或者直接结合的方式调控多类蛋白的结构与功能，进而直接调控免疫细胞的代谢与信号通路；胆固醇代谢蛋白亦可发挥非经典功能直接调控免疫反应。 主要的胆固醇代谢途径与关键的胆固醇代谢物 淋巴细胞与髓系细胞 个性化的胆固醇代谢程序 作为机体两大主要的免疫细胞类型，淋巴与髓系细胞在功能上有显著的差异，而他们各自也采用了个性化的胆固醇代谢程序来支持这些功能。淋巴细胞在活化后需要进行快速的细胞增殖，在此期间，由内源合成通路产生的胆固醇对膜生成与 mTORC 信号的支持至关重要。淋巴细胞的胆固醇摄取途径局限于低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的 LDL 内吞，在活化过程中其重要性不及内源合成途径。髓系细胞尤其是巨噬细胞，作为机体的「清道夫」，相较于淋巴细胞，拥有更多且更强的胆固醇摄取途径。在促炎状态下，巨噬细胞会抑制内源胆固醇合成，并进一步上调胆固醇摄取通路；在修复状态下，巨噬细胞则需要高效启动胆固醇外排途径，将吞噬的脂质残渣运出细胞，以维持组织稳态。由此可见，T 细胞更依赖于胆固醇的内源合成途径来支持其增殖与效应功能，而巨噬细胞则更多依赖于胆固醇内吞与外排间的精细平衡来调控其促炎与修复功能。 T 细胞与巨噬细胞个性化的胆固醇代谢程序 疾病中免疫细胞胆固醇 代谢失调与靶向治疗新思路 在多种疾病场景中，免疫细胞的胆固醇代谢稳态往往受到破坏，导致异常过强或过弱的免疫反应，进而恶化疾病进程。本综述讨论了肿瘤，心血管疾病，自身免疫病和感染这四种疾病场景。以肿瘤微环境为例，各类细胞之间存在显著的胆固醇分布不均现象：肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞占有了大量胆固醇，而具有杀伤功能的 CD8+ T 细胞处于胆固醇缺陷状态，从而陷入功能耗竭状态。巨噬细胞可以吞噬环境中的胆固醇，然后运输给肿瘤细胞；同时肿瘤细胞和巨噬细胞会产生氧化型胆固醇来抑制各类抗肿瘤的免疫细胞活性。 精准干预免疫细胞胆固醇代谢，帮助其恢复正常功能，代表了一类很有潜力的新疗法。例如靶向胆固醇代酯化酶（ACAT1/SOAT1）已在肿瘤中被证明有多种益处。一方面，ACAT1 抑制剂可以直接阻断肿瘤细胞的胆固醇酯化储存，导致过量胆固醇累积产生的脂质毒性，抑制肿瘤细胞的生长和活性；另一方面，ACAT1 抑制剂能有效调动杀伤性 T 细胞内源的游离胆固醇，帮助其获得更强的 TCR 信号并提升杀伤能力。这种「一石二鸟」的代谢重塑策略，为肿瘤治疗提供了全新思路。 肿瘤微环境中异常的胆固醇代谢网络与靶向胆固醇代谢的治疗策略 在免疫细胞胆固醇代谢领域，未来的挑战与机遇并存。首先，多组学技术可以帮助我们在空间与时间维度上进一步理清复杂组织中多细胞间的胆固醇代谢互作网络。各类生理病理因素对胆固醇代谢的调控机制有待挖掘，比如肠道菌群、激素、节律等。此外，深入理解疾病状态下免疫细胞内胆固醇的动态演变，将有利于开发出精准靶向特定免疫细胞类型的新一代药物，在提高临床疗效的同时，最大限度地避免对全身系统性胆固醇稳态的干扰。 分子细胞卓越中心博士研究生尹铭阳与国科大杭州高等研究院助理研究员梁涛为共同第一作者，分子细胞卓越中心/国科大杭州高等研究院许琛琦研究员与南方医科大学杨魏教授为该综述的共同通讯作者，分子细胞卓越中心王广川研究员和上海科技大学博士研究生张雨萌为共同作者。该工作得到国家自然科学基金、中国科学院先导科技专项、中华人民共和国科学技术部重点研发计划等项目资助。许琛琦研究员同时为上海尚思自然科学研究院资深研究员。 许琛琦团队长期研究 T 细胞免疫受体活化机制和胆固醇代谢在肿瘤免疫治疗中的应用，相关研究成果发表在 Nature，Cell，Cell Research，Immunity，Cancer Cell 等国际学术期刊。 许琛琦研究团队 文章来源：中国科学院分子细胞卓越中心
