高尿酸血症与肥胖的因果关系一直是代谢领域的争议焦点——传统观点将尿酸升高视为肥胖的被动后果或生物标志物，被认为是结果而非原因。然而越来越多的临床观察发现，尿酸可能具有主动的代谢调节功能，例如其水平升高可独立预测未来肥胖的发生，这一矛盾提示尿酸可能在肥胖发展中扮演远超预期的角色。那么尿酸是否、以及如何通过系统性机制（如肝-肠轴）主动促进肥胖？2026 年 6 月 3 日，中国科学院上海营养与健康研究所丁秋蓉团队联合中国科学院上海药物研究所谢岑团队、南京医科大学汤黎明团队和南京大学江春平团队在 Cell Host & Microbe 发表了题为「Uric acid promotes dietary lipid absorption through microbiome and metabolomic remodeling via a liver-gut endocrine axis」的研究论文，发现肝脏来源的尿酸通过重塑肠道菌群和代谢组驱动膳食脂质吸收，不仅推翻了「尿酸只是肥胖标志物」的旧认知，更找到了一条可干预的治疗靶点。长久以来，尿酸被视为代谢废物，其升高被认为是肥胖的「副产品」。但研究团队从两个独立人类临床队列中发现了一个被忽视的关联：血清尿酸水平与膳食脂质吸收能力呈显著正相关。也就是说，尿酸升高的人群，肠道吸收脂肪的效率也更高。这一临床线索指向一个大胆假设——尿酸可能是肥胖的主动驱动者，而非被动参与者。那么，肝脏产生的尿酸通过怎样的路径调控肠道脂质吸收，是接下来需要回答的核心问题。接下来，研究团队通过人类遗传学分析锁定了一个关键分子——组蛋白乙酰转移酶 TIP60，它在人类基因组中同时与血清尿酸水平和体重指数关联的位点上被鉴定出来。研究团队在肝细胞特异性 TIP60 敲除小鼠中验证了因果关系：敲除 TIP60 后，小鼠肝脏中嘌呤代谢基因的转录活性大幅降低，尿酸合成显著下降，同时高脂饮食诱导的体重增长、体脂积累和肝脏脂肪变性均明显减轻。更关键的是，这些小鼠的粪便游离脂肪酸水平升高，而肠道脂肪酸转运蛋白表达下调——说明脂质吸收减少了。此外，食物摄入量、体力活动和能量消耗在各组间也无差异，排除了摄食和能量代谢的混杂。因此，这一结果直接回答了「尿酸是否驱动肥胖」的问题，并将调控节点定位在肝脏嘌呤代谢的转录层面。有意思的是，当研究团队进一步探究尿酸影响脂质吸收的具体路径时，发现肠道菌群才是真正的中介。合笼实验，即将正常小鼠与 Tip60 敲除小鼠共养后，TIP60 敲除小鼠与对照小鼠体重差异显著缩小，正常小鼠也表现出肥胖抵抗；抗生素清除肠道菌群后，TIP60 敲除带来的代谢改善几乎完全消失；粪菌移植实验则进一步证实，仅将 TIP60 敲除小鼠的粪便菌群移植给受体小鼠，就足以重现代谢保护效应。这部分结果表明，尿酸并不直接作用于肠上皮细胞，而是通过改变肠道微生态来间接调控脂质吸收。那么上述的作用是通过什么菌种发挥的呢？经过分析，他们发现约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）是关键的效应菌种。16S rDNA 和宏基因组测序均鉴定出该菌在 TIP60 敲除后显著富集，且其丰度与人类队列中的血清尿酸水平呈负相关。体外实验显示，尿酸以剂量依赖方式抑制 L. johnsonii 生长，机制是干扰其肽聚糖合成——这是细菌构建细胞壁的核心步骤。此外，补充 L. johnsonii 本身即可显著减轻高脂饮食诱导的肥胖并改善糖代谢，证实该菌在脂质吸收调控中的充分性。进一步的研究发现，L. johnsonii 通过两种乳酸脱氢酶（Ldh1 和 LdhD）合成苯乳酸（Phenyllactic acid, PLA）。PLA 是一种内源性代谢物，能够抑制肠道 PPARα 信号通路——而 PPARα 正是驱动脂肪酸转运蛋白表达的关键转录因子。这就呈现出一条完整的分子链条——尿酸升高抑制 L. johnsonii，进而导致 PLA 产量下降，随后 PPARα 信号失去抑制后被激活，脂肪酸转运蛋白表达上调，脂质吸收随之加速——这就将肝脏尿酸合成与肠道脂质吸收直接串联。有了这条完整的肝-肠内分泌轴，研究团队接下来瞄准了治疗转化。利用TIP60 抑制剂或脂质纳米颗粒递送的 siRNA 靶向肝脏 TIP60，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，仅 6 周的治疗就显著降低了血清尿酸水平、恢复了 L. johnsonii 丰度，并改善了体重、体脂和糖代谢指标。所以说，这一策略绕过了传统的食欲抑制或脂肪吸收抑制路径，从肝脏嘌呤代谢的源头切入，为高尿酸血症合并肥胖的患者提供了全新的干预思路。总的来说，这篇文章重新定义了尿酸在肥胖中的角色——它不是肥胖的被动标志物，而是通过肝脏-肠道菌群-代谢产物这条内分泌轴主动驱动脂质吸收的致病因子。人类在进化中丢失尿酸酶基因，原本是「节俭基因」优势的体现，帮助远古祖先在饥荒中高效储存能量，却在现代高热量环境中变成了致病帮凶。不过，这条通路的完整细节仍有待厘清：尿酸干扰细菌肽聚糖合成的精确分子靶点尚未鉴定，长期靶向 TIP60 是否会影响肝脏其他功能也需要更系统的安全评估。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.05.005
