阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病。随着人口老龄化加剧，AD 已成为全球公共卫生领域的重要挑战。然而，其复杂的发病机制至今尚未完全阐明，临床上仍缺乏能有效延缓病程并改善认知的治疗手段。

淀粉样 β 蛋白（Aβ）沉积是 AD 的核心病理特征之一。Aβ 来源于淀粉样前体蛋白 APP（amyloid precursor protein）的异常切割，因此 APP 异常积累被认为是 AD 发生的重要早期事件。APP 合成后进入内质网进行折叠、修饰，随后经内膜转运途径定位至细胞膜。过量或突变的 APP 容易在内质网中积累，并引发内质网应激及稳态失衡。内质网自噬通过特异性受体清除受损内质网及其相关蛋白，以维持内质网稳态。然而，内质网自噬是否参与 APP 降解，以及这一过程在 AD 中为何逐渐失效，长期以来仍不清楚。

2026 年 5 月 26 日，武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院崔逸仙教授团队在 The EMBO Journal 在线发表研究论文「FAM134B-mediated ER-phagy degrades APP and suppresses Alzheimer’s disease pathology」。该研究发现，受体 FAM134B 介导的内质网自噬能够促进 APP 降解并缓解 AD 病理。FAM134B 可识别并清除定位于内质网的 APP，从源头限制 Aβ 生成，为靶向内质网自噬治疗阿尔茨海默病提供了新的理论依据。

模式图：FAM134B 介导内质网自噬清除 APP，缓解阿尔茨海默病

研究团队首先分析了 AD 患者及 AD 小鼠脑组织中的内质网自噬受体表达情况，发现 FAM134B 表达显著下降，并伴随内质网蛋白异常积累及内质网应激增强。在细胞模型中，APP 过表达可剂量依赖性抑制内质网自噬。进一步分析发现，在 AD 条件下，FAM134B 启动子区域染色质开放性下降，TFEB/TFE3 无法有效激活 FAM134B 转录，导致 FAM134B 发生表观遗传沉默及内质网自噬功能障碍。

内质网自噬是否参与 APP 清除？超分辨显微成像结果表明，APP 定位于内质网，并可通过内质网自噬进入溶酶体降解。对已知内质网自噬受体的筛选发现，FAM134B 敲除特异性阻断 APP 进入溶酶体，而过表达 FAM134B 则能促进 APP 降解。这也与在 AD 患者及 AD 小鼠脑组织中观察到的 FAM134B 显著下调现象相一致。机制研究表明，FAM134B 不仅能够直接结合野生型 APP，也能识别家族性 AD 突变型 APP，并通过其 LIR 基序募集 LC3，将 APP 递送至自噬溶酶体进行降解。

研究团队通过脑立体定位注射将表达 FAM134B 的腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）递送至 AD 小鼠海马区。恢复 FAM134B 后，AD 小鼠脑内受损的内质网自噬得到恢复，APP 与 Aβ 水平明显下降，突触及髓鞘损伤得到改善，学习记忆能力也显著恢复。这一结果也与课题组先前发现 —— 在果蝇脑神经元中适度上调内质网自噬能够延缓衰老并缓解 APP 相关神经毒性 —— 相呼应（Cell Reports，2024）。

研究团队据此提出：正常情况下，FAM134B 介导的内质网自噬持续清除内质网上积累的 APP，维持神经元稳态；而在 AD 中，FAM134B 表观遗传沉默导致内质网自噬功能受损，APP 无法被有效降解，并进一步抑制内质网自噬，最终形成促进 Aβ 积累的病理放大循环。

武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心崔逸仙教授为本文通讯作者，武汉大学医学研究院博士研究生张玉婷和孙俊为本文共同第一作者，蔡杨和许子妍参与了本研究。本研究得到了武汉大学医学研究院仪器设备共享中心的帮助，以及国家科技重大专项、国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金等项目的资助，并得到了武汉大学医学研究院周严教授、肖锐教授，武汉大学人民医院王志昊教授，武汉大学中南医院李翔研究员、魏嵬研究员，以及浙江大学孙启明教授等多位学者的支持。

全文链接：

https://link.springer.com/article/10.1038/s44318-026-00818-9

文章来源：武汉大学医学研究院