骨转移是多种恶性肿瘤最常见的远处转移（distant metastasis）形式，也是导致癌症患者死亡的主要原因之一。然而，为什么骨转移灶对免疫治疗反应不佳？其肿瘤微环境中究竟有什么「守门人」在阻止免疫细胞发挥作用？ 2026 年 4 月 28 日，贝勒医学院张翔教授等研究团队在 Cell 在线发表题为「Unbiased niche labeling maps immune-excluded niche in bone metastasis」的研究论文，该研究开发了一种新型转移微环境标记技术，揭示了骨转移灶中免疫排斥的关键机制 ——ERα（雌激素受体 α）阳性巨噬细胞通过物理隔离阻止 T 细胞浸润。 这项研究的核心突破在于开发了一种名为 SAMENT（基于 Sortase A 的微环境生态位标记）的无偏倚微环境标记技术。传统的转移微环境研究方法存在明显局限：有的技术只能标记与癌细胞有强配体-受体结合的细胞，会遗漏弱或瞬时相互作用；有的技术则缺乏精确的时空控制，容易导致非特异性标记，影响结果的准确性。 SAMENT：不依赖强相互作用的新型标记技术 面对传统技术的局限，研究团队设计了一个巧妙的「合成结合」策略 —— 将细菌酶 Sortase A 与 GFP（绿色荧光蛋白）纳米抗体融合，创造了一套不依赖强相互作用、只识别物理接触的新型标记系统。这种「因技术瓶颈驱动创新」的思路，正是实现方法学突破的关键所在。 具体而言，癌细胞表达 GFP 纳米抗体，宿主细胞表达细胞膜锚定的 GFP。当两者发生接触后，Sortase A 即可介导生物素标记向所有发生物理接触的细胞表面转移，实现精准标记。这种设计不依赖于强相互作用，只要细胞间有物理接触就能实现标记，而且可以通过多西环素精确控制标记时机。体外实验结果显示，SAMENT 的标记效率比不含 GFP 纳米抗体的对照组提高了 6-8 倍。 在骨转移小鼠模型中，研究团队用 SAMENT 标记了与癌细胞直接接触的所有邻近细胞，并通过单细胞测序分析了这些「生态位细胞」的组成。跨器官比较揭示了一个有趣的模式：无论是骨、脑、肝还是肺转移，生态位都呈现两个共同特征 —— 巨噬细胞富集和 T 细胞耗竭。但不同器官的巨噬细胞具有显著的表型异质性，提示器官微环境深刻塑造了巨噬细胞特征。 在骨转移灶中，研究团队发现了一个独特的细胞群体：表达 ERα 的巨噬细胞。这些细胞在骨转移灶中显著富集，且与癌细胞直接接触会诱导 ERα 表达。在人类多癌种骨转移样本中 —— 包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌等 —— 都检测到了 ERα+巨噬细胞，支持该发现的临床相关性。 ERα+巨噬细胞：骨转移的「守门人」 这项发现的深层意义在于：它挑战了「ERα 仅作为女性激素受体」的传统认知，证明其在肿瘤免疫微环境中具有超越性激素受体的功能 —— 巨噬细胞中的 ERα 实际上是一个可被靶向调控的「免疫开关」。 为了验证 ERα+巨噬细胞的功能，研究团队进行了条件性基因敲除实验。当特异性敲除巨噬细胞中的 ERα 后，多种癌细胞的骨转移都显著受到抑制，无论是实验性转移还是自发性转移模型均得到一致验证。有趣的是，这种敲除对肺转移没有影响，提示其作用具有器官特异性。 机制研究揭示了一个精妙的免疫排斥策略：在野生型小鼠中，ERα+巨噬细胞像「守门人」一样将 T 细胞隔离在肿瘤边缘，阻止其进入肿瘤内部。当 ERα 被敲除后，T 细胞大量浸润肿瘤，其中 Granzyme B（颗粒酶 B）阳性的细胞毒性 T 细胞 (CLT) 显著增加。空间分析显示，ERα 信号使巨噬细胞向 SPP1 高表达、CXCL9 低表达的表型极化，这种表型与 T 细胞招募减少密切相关。 更具临床价值的点在于，研究团队用临床使用的 ER 降解剂氟维司群治疗骨转移小鼠，结果显示 肿瘤中 T 细胞浸润显著增强。虽然氟维司群与抗 PD1 联合使用没有显示出协同效应，但单独使用已能有效促进 T 细胞进入肿瘤。 出人意料的是，ERα 敲除在雄性小鼠中的效果比雌性更强。传统上，ERα 被认为是女性激素受体，但这项研究表明男性骨转移灶的巨噬细胞也表达 ERα，且抗 ER 内分泌治疗可能对男性骨转移患者同样有效。这一潜在治疗策略适用于多种肿瘤类型，包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌。 这项研究不仅开发了一种强大的转移微环境研究工具，更揭示了一种具有潜在靶向价值的全新治疗策略。一个值得追问的问题是：如果能开发出特异性靶向巨噬细胞 ERα 的药物，或者优化氟维司群的给药方案，能否为骨转移患者带来新的治疗希望？特别是对于传统上被认为不适合抗雌激素治疗的男性患者，这可能是一个被忽视的突破口。 原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.009
