NK 细胞从何而来？免疫检查点是不是脊椎动物的「专利」？这些问题一直是免疫系统长期进化中悬而未决的谜案。
近日，大连海洋大学宋林生/孙洁洁教授团队在 Nature 旗下期刊 Communications Biology 发表题为「Invertebrate CD96 inhibits metabolic epigenetic regulatory axis upon sensing microbes to suppress inflammation」的研究论文，成功从长牡蛎中鉴定出 NK 细胞免疫检查点分子 CD96，并揭开了它「识别微生物 — 踩下免疫刹车 — 抑制炎症」完整的分子剧情真相，将 CD96 的免疫抑制功能从脊椎动物 NK/T 细胞拓展至无脊椎动物免疫细胞，为 NK 细胞免疫检查点的起源与进化研究提供了关键证据。
图 1. 文章首页截图
长牡蛎虽然没有典型的 NK 细胞，却拥有功能类似的免疫细胞，堪称一座保存完好的「进化档案馆」。研究团队从这座档案馆里发现了 NK 细胞标记分子 CD96 同源物 CgCD96。它胞外含有 3 个 Ig 结构域，一个跨膜区，胞内含有 2 个 ITIM 和 2 个 YxxM 基序。长牡蛎的 CgCD96 无论在进化上还是在结构上都与脊椎动物的 CD96 接近，提示 CD96 在生命进化早期的贝类中就已存在。
当受到灿烂弧菌刺激后，CgCD96 被迅速调动，向细胞膜转位，通过其伸向胞外的 Ig 结构域识别多种微生物并被激活。激活后的 CgCD96 通过其胞内的 2 个 ITIM 基序招募胞内接头蛋白 CgSHIP2 启动免疫抑制信号，抑制 CgERK 磷酸化，给炎症信号踩下刹车，引发细胞内的代谢重编程和表观遗传修饰的改变，最终降低炎症因子的表达，抑制牡蛎的炎症反应。
图 2. 长牡蛎 CgCD96 抑制炎症反应机制示意图
值得一提的是，这并不是该团队第一次在长牡蛎中追踪 NK 细胞标记分子。2025 年 1 月，他们已在长牡蛎中发现了 NK 细胞表面标记分子 CgNCAM1。该分子作为抑制性受体，抑制 P38-H3K4me 和 P38-NF-κB 信号通路抑制炎症反应 (Cell Communication and Signaling, 2025, 23(1):102)。如今，CgCD96 的发现及免疫抑制功能的确认，让这幅「古老免疫检查点」的图景愈发清晰。
从脊椎动物到无脊椎动物，从脊椎动物 NK 细胞到无脊椎动物免疫细胞，CD96 的故事提醒我们免疫系统的「刹车」机制远比我们想象的更古老。而读懂这套古老刹车，或许正是未来帮助养殖贝类更从容应对病原侵袭的新起点，相关研究成果为深入理解 NK 细胞免疫检查点的起源和进化、保守性与功能多样性提供了关键证据，也为贝类病害防控提供了新思路。
大连海洋大学宋林生教授和孙洁洁教授为论文共同通讯作者，博士研究生石湘祺与孙洁洁教授为论文共同第一作者。研究得到了国家自然科学基金、国家现代农业产业技术体系、省市级人才项目等的资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s42003-026-10982-7
