近日，同济大学医学院/同济大学传染病与疫苗研究所程国锋教授团队联合同济大学生命科学与技术学院江赐忠教授团队在 Research（IF = 12.9）发表题为「N6-Methyladenosine on Key Messenger RNAs Governs Reproductive Development and Metabolic Adaptation in Human Blood Fluke」的研究论文。研究发现 N6- Methyladenosine（m6A）修饰的 mRNAs 在调控病原性蠕虫（日本血吸虫）的寄生和生殖发育中发挥重要作用。研究团队系统地绘制了日本血吸虫雌、雄成虫的 m6A 修饰的转录组图谱，并揭示了其性别特异性功能：在雌虫中，METTL3/14 介导的 m6A 修饰对卵巢和卵黄腺发育及产卵至关重要；在雄虫中，m6A 修饰则对维持体被完整、虫体运动和代谢稳态等发挥重要作用。
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DOI: 10.34133/research.1328
一、研究背景
血吸虫感染引起的血吸虫病是一种重要的人兽共患病，全球受影响人口估计超过 2.5 亿。血吸虫成虫可在终宿主体内寄生长达 20 余年，且伴随大量的虫卵产生。虫卵累积到宿主肝肠等器官，造成严重的病理损害。因此，解析血吸虫寄生和产卵的分子机制，对于发现新防控靶点具有重要意义。
m6A 是真核生物 mRNA 中最常见的修饰之一，可调控多种生物进程。但该表观遗传修饰是否存在病原性蠕虫？是否调控重要生物进程？目前仍不清楚。因此，本研究旨在解析血吸虫 mRNA 的表观修饰特征及其修饰图谱，阐明该修饰过程中重要分子对虫体寄生和发育的调控机制。
二、主要研究结果
1、N6-Methyladenosine 修饰在 mRNAs 中丰度最高
通过 LC-MS/MS 分析，结果表明血吸虫成虫 mRNA 中存在多种修饰，且 m6A 修饰丰富最高。进一步利用 MeRIP-Seq 技术，获得雌雄成虫 mRNAs 的 m6A 修饰谱征。结果表明雌虫修饰的 mRNAs 主要卵子发生等进程相关，而雄虫主要与代谢和自噬等进程相关（图 1）。
图 1 日本血吸虫 m6A 修饰图谱及性别差异
2、METTL3/14 调控雌虫生殖发育和产卵
针对 m6A 修饰的 writer 分子 METTL3/METTL14 进行研究，发现 METTL3/METTL14 主要定位在雌虫卵巢和雄虫的体背等。利用 RNAi 敲低 Mettl3/Mettl14 后，发现卵巢形态异常，且产卵数降低。进一步利用 MeRIP-Seq 和单细胞测序等解析了 m6A 修饰 mRNAs 参与虫体产卵的调控网络（图 2）。
图 2 m6A 修饰 mRNAs 调控雌虫生殖发育和产卵的网络
3、m6A 修饰可调控虫体谷氨酰胺合成酶维持雄虫体被膜的完整性和运动能力
应用 RNAi 技术，发现 Mettl3/14 敲低导致虫体运动能力下降、虫体扭曲和体被膜破坏。转录组分析表明受影响的基因主要参与催化活性、含氮化合物代谢和酰胺代谢等进程。进一步研究利用 RNAi 干扰谷氨酰胺合成酶这一高 m6A 修饰 mRNA 分子，发现可观察到雄虫扭曲和体被膜损伤等同样表型（图 3）。
图 3 Mettl3/14 在日本血吸虫雄虫中的功能
三、研究结论
本研究首次构建了日本血吸虫雌、雄成虫 mRNA m6A 修饰图谱，揭示了雌雄虫 m6A 修饰和功能呈现明显的性别特异性：m6A 修饰对维持雌虫卵巢和卵黄腺发育以及产卵至关重要；在雄虫中，m6A 修饰可调控包括谷氨酰胺合成酶等，对维持虫体体被膜完整、代谢稳态和运动能力等发挥重要作用（图 4）。
总之，该研究表明，m6A 表观遗传修饰在调控血吸虫寄生和生殖发育中发挥了重要作用，为研发血吸虫病的新型防治策略提供了潜在靶点。
图 4 日本血吸虫 m6A 修饰 mRNAs 调控功能
原文链接：
DOI: 10.34133/research.1328
