Nature 子刊：复旦大学杨力/洪佳旭团队开发新型递送系统实现肝脏与眼部疾病高效编辑

在基因编辑治疗领域，工具已经越来越精确，但如何安全、高效地将编辑器送达目标细胞，一直是困扰科学家的瓶颈。病毒样颗粒 (VLP) 作为一种新型递送载体，能够以「一次性投递」的方式将编辑器送入细胞，理论上可以避免病毒载体长期表达带来的脱靶风险。然而，对于胞嘧啶碱基编辑 (CBE) 这一被广泛研究的精准编辑工具，VLP 递送在体内的编辑效率始终不够理想 —— 其背后的关键原因，直到最近才被阐明。

2026 年 7 月 10 日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院杨力团队、附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭 (第 11 期光华讲者) 团队与上海科技大学陈佳团队合作，于国际知名期刊  Nature Biotechnology (IF:44.5) 发表题为「Efficient in vivo cytosine base editing via virus-like particles with uracil DNA glycosylase inhibition」的论文。该研究揭示，VLP 递送 CBE 在体内效率受限的原因是内源性尿嘧啶 DNA 糖基化酶 (UNG) 活性过高，而 VLP 一次性递送的抑制蛋白不足以压制这一「修复机制」。 研究团队据此对编辑器和递送载体进行了双重优化，开发出 tBE-VLP4 系统，在小鼠体内实现了高效、精准且安全的 C-to-T 碱基编辑。

基因编辑治疗的理想模式，是用「分子剪刀」精确修改致病突变，再由安全的递送系统将剪刀送到需要修复的细胞中。目前的递送手段中，腺相关病毒 (AAV) 载体是目前应用较为广泛的一种，但 AAV 会像「长期驻扎的医疗队」一样在细胞内持续表达编辑器，驻留时间越长，误伤正常 DNA 的风险就越高。脂质纳米颗粒 (LNP) 递送 mRNA 的方式虽然能控制编辑器的「驻扎时间」，但在递送效率和组织覆盖范围上仍有局限。VLP 递送则以核糖核蛋白复合物或 mRNA 的形式将编辑器一次性送入细胞，随后「功成身退」，理论上能最大限度降低脱靶风险。

然而，VLP 递送 CBE 在体内的表现一直不尽如人意。CBE 的工作原理是将 DNA 中的胞嘧啶 (C) 脱氨为尿嘧啶 (U)，从而实现 C-to-T 的精准转换。问题在于，细胞内天然存在一种「维修队」—— 尿嘧啶 DNA 糖基化酶 (UNG)，它能识别并切除 DNA 中不该出现的尿嘧啶，相当于把 CBE 刚做的「修改」恢复原状，导致编辑效率降低并产生副产物。传统 AAV 或质粒递送可以持续产生 UNG 抑制蛋白 (UGI)，像源源不断的「压制力量」维持对维修队的管控；但 VLP 一次性递送的 UGI 蛋白量有限，根本压制不住活跃的 UNG。这个核心矛盾，正是该研究要解决的关键问题。

破解 VLP 递送 CBE 的核心瓶颈

细胞内的「维修队」才是 CBE 编辑效率的真正对手，而此前这一点尚未被系统阐明。

研究团队在野生型细胞和 hUNG/hSMUG1 双敲除细胞中分别测试了 CBE 的编辑效率。结果发现，敲除了 UNG 和 SMUG1(另一种尿嘧啶 DNA 糖基化酶) 后，C-to-T 编辑效率显著提升，同时 C-to-A 和 C-to-G 副产物明显减少。这一对照实验清晰地表明：内源性尿嘧啶 DNA 糖基化酶的活性，是限制 VLP-CBE 编辑效率的关键瓶颈。

图 1. a. 细胞内 ABE 和 CBE 介导的腺苷和胞苷脱氨作用示意图；b. tBE-VLP1 在野生型 293FT 和 hUNG/hSMUG1 双敲除细胞中的编辑效率

双重优化，打造更强的编辑平台

让编辑器自带更多「保镖」，同时确保「保镖」和「编辑工具」一起到达细胞。

明确了瓶颈所在，研究团队从编辑器本身和递送载体两个维度同时发力。在编辑器端，团队对此前报道的 tBE 系统进行了改造，引入额外的 RNA 适配体，增强对 UGI 蛋白的招募能力 —— 相当于给编辑器配备了更多「保镖」，专门压制 UNG 的修复活动。在递送载体端，团队构建了多种改良型 VLP 系统，优化包装策略以提高 UGI 和 sgRNA 的装载水平。最终，优化后的 tBE-VLP4 在 293FT、HeLa、U2OS 及猴源 FRhK-4 细胞中均展现出稳定、高效的 C-to-T 编辑能力，并可适配 Cas9 SpG 变体及传统 CBE 架构，具有良好的通用性。

单次注射，肝脏与视网膜编辑双双突破

一次静脉注射，就能在肝脏中实现接近半数靶位点的精准编辑，且未检测到明显脱靶。在小鼠体内实验中，tBE-VLP4 的表现令人瞩目。单次尾静脉注射后，tBE-VLP4 在小鼠肝脏 mPcsk9 位点实现了平均 46.0% 的 C-to-T 编辑，并显著降低了血清 PCSK9 蛋白和总胆固醇水平。在遗传性酪氨酸血症 I 型小鼠模型中，靶向编辑 mHpd 位点的最高编辑效率达到 64.2%，成功挽救了小鼠体重下降和死亡的表型，肝功能损伤也明显改善。

除肝脏外，研究团队还将 tBE-VLP4 拓展至眼科疾病领域。通过视网膜下注射，靶向编辑视网膜色素上皮细胞的 mVegfa 位点，平均编辑效率达到 24.2%。在激光诱导的脉络膜新生血管病变模型中，该策略显著减轻了病变程度，并对视网膜功能起到保护作用。安全性方面，体内外实验均未检测到 tBE-VLP4 诱导的明显 DNA 或 RNA 脱靶编辑，与 AAV 或 LNP-mRNA 递送相比，表现出更好的编辑特异性。

图 2. a. tBE-VLP4 感染小鼠肝脏和视网膜色素上皮细胞示意图。b. tBE-VLP 在小鼠体内不同位点的编辑效率

综上，该研究的核心策略是双重优化 —— 在编辑器中增强 UGI 蛋白的招募能力，在递送载体中提高 UGI 和 sgRNA 的装载水平，从而攻克了 VLP 递送 CBE 在体内效率不足的根本障碍。单次注射 tBE-VLP4，即可在小鼠肝脏中实现高达 64.2%、在视网膜色素上皮细胞中实现 24.2% 的 C-to-T 编辑效率，且未检测到明显脱靶，编辑特异性优于 AAV 或 LNP-mRNA 递送方式。该系统为从肝脏到眼科的多种疾病的体内基因编辑治疗开辟了新的技术路径。从「一次投递」到「一针起效」，tBE-VLP4 证明了病毒样颗粒或许可以成为体内碱基编辑的可靠载体。