Science：国人一作，揭示 CD4 T 细胞与巨噬细胞空间协作破坏肿瘤血管切断血流供应

当前肿瘤免疫治疗主要依赖 CD8 T 细胞或类似细胞毒性机制，需要免疫细胞直接识别肿瘤细胞进而杀伤肿瘤。然而，许多实体瘤存在抗原突变负荷低、肿瘤抗原丢失、MHC 分子下调以及免疫抑制微环境强等问题，使现有免疫治疗难以在所有患者中发挥持久疗效。

美东时间 2026 年 6 月 18 日，美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所（NCI）的 Remy Bosselut 教授和聂佳博士以及国家过敏和传染病研究所（NIAID）的  Ronald N. Germain 教授作为共同通讯在国际学术期刊  Science 在线发表了题为「CD4+ T cells impair tumor growth through IL-3 and TNF-dependent vascular damage」的最新研究论文。该研究发现，CD4 T 细胞不仅可以作为「辅助型」免疫细胞支持其他免疫反应，还能够在肿瘤组织内直接组织一种全新的抗肿瘤空间协作模式：CD4 T 细胞招募并激活巨噬细胞，使其在肿瘤血管周围形成特定的髓系细胞聚集结构，即「血管巨噬细胞簇」，进而破坏肿瘤血管、切断局部血流供应，最终导致肿瘤缺氧、细胞死亡和肿瘤生长受控。此项研究提出了一种不同于传统「直接识别肿瘤细胞 — 直接杀伤肿瘤细胞」的新机制：CD4 T 细胞可以通过重塑肿瘤基质和血管系统间接控制肿瘤。

图一. CD4 T 细胞与巨噬细胞空间协作破坏肿瘤血管切断血流供应控制肿瘤

研究团队利用多种小鼠肿瘤模型、遗传学扰动、单细胞测序、空间转录组以及 IBEX 高维组织成像等技术，系统解析了这一过程的细胞和分子基础。结果显示，肿瘤抗原特异性 CD4 T 细胞进入肿瘤后，可在局部抗原刺激下产生 IL-3 同时诱导「血管巨噬细胞结构簇」的形成。IL-3 进一步作用于血管结构簇内的巨噬细胞，诱导其产生 TNF。随后，这些 TNF 诱导血管相关细胞凋亡和血管损伤。

组织成像结果显示，血管巨噬细胞簇附近会出现周细胞包裹减少、内皮细胞损伤、血管扩张和红细胞外渗等一系列血管破坏现象。血管功能受损后，肿瘤局部血液灌注明显下降，形成缺氧区域，并伴随肿瘤细胞凋亡。进一步实验表明，这一抗肿瘤效应不依赖 CD8 T 细胞、B 细胞、NK 细胞或其他淋巴细胞，也不要求肿瘤细胞自身表达 MHC-II 分子供 CD4 T 细胞直接识别；即使在 IFNγ 缺失条件下，该机制仍可通过 IL-3—TNF 轴发挥作用。

值得关注的是，这一机制不仅存在于病毒模型抗原驱动的实验体系中，也可由内源性肿瘤抗原触发，并在结直肠癌、黑色素瘤和乳腺癌相关模型中得到验证。研究还在人类肿瘤空间转录组数据中发现了与该机制相似的细胞空间组织特征，提示这一发现具有潜在临床相关性。

该研究拓展了人们对 CD4 T 细胞抗肿瘤功能的认识。过去，CD4 T 细胞常被视为帮助 CD8 T 细胞或 B 细胞发挥功能的「辅助者」；而本研究表明，CD4 T 细胞还可以作为肿瘤微环境中的「组织效应组织者」，通过调动巨噬细胞并靶向肿瘤血管系统实现肿瘤控制。这一发现为开发新型 CD4 T 细胞治疗、联合免疫检查点阻断以及构建基于空间组织特征的疗效预测标志物提供了新的理论基础和研究方向。

此项工作由美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所 Ronald N. Germain 教授实验室的廉桥石博士和国家癌症研究所 Remy Bosselut 教授实验室的聂佳博士作为共同第一作者合作完成。廉桥石博士毕业于中国科学院上海生化与细胞所孙兵教授实验室。聂佳博士毕业于中国科学院原上海巴斯德研究所李斌教授实验室。