IF 56.1！中山大学肿瘤防治中心肺癌领域发布最新成果，揭示「诱导-靶向-消除」新策略

表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的发现、EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 的应用使得晚期非小细胞肺癌治疗局面发生了翻天覆地的变化，但产生不可避免的获得性耐药。近年来，中山大学肿瘤防治中心张力、方文峰、杨云鹏、洪少东团队围绕 EGFR 突变非小细胞肺癌耐药与联合治疗的问题展开了大量的工作：2021 年提出 EGFR 信号通过 SREBP-1/LDLR 轴增强胆固醇摄取，可联合他汀提高 TKI 作用 (TLCR, 2021)，然后在 EGFR 20 外显子插入突变的肺癌人群中探索抗EGFR 单克隆抗体 JMT101 联合奥希替尼可有双重阻断作用 (Nat Commun, 2023)。HARMONi-A 研究证明了 TKI 进展后附加依沃西单抗和化疗可延长晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的 PFS(JAMA, 2024)。其后不久就有 TROP2-ADC sac-TMT 报道在 EGFR 突变亚组中表现出活性 (Nat Med, 2025)； OptiTROP-Lung04 证明能超越含铂化疗改善 PFS 和 OS (NEJM, 2026)。

6 月 18 日，中山大学肿瘤防治中心的方文峰、张力、杨云鹏、洪少东课题组在 Cancer Cell 期刊发表文章，发现 EGFR-TKI 治疗能使 c-Myc 解除了对 TROP2 的转录抑制作用，药物耐受持留细胞中 TROP2 的表达动态上调；而 TROP2-ADC sac-TMT 联合奥希替尼则准确地清洁这些耐药的「种子」细胞，延缓肿瘤复发，为 EGFR 突变非小细胞肺癌的一线联合治疗提供机制和临床发展方向的启示。

图 1：文章来源（图源：[1]）

深入分析这项研究，小编概括出两个点：一是找到耐药种子的表面靶点，二是把耐药窗口转化为治疗窗口。

一是找新靶点，即他们在 DTP 里发现新的耐药靶点 TROP2，是能被药物攻击到的耐药细胞的表面分子。EGFR-TKI 能够快速让 EGFR 突变的非小细胞肺癌退缩，总会有那么小部分肿瘤细胞不会被 EGFR-TKI 抹杀，只是在药物作用下休眠，类似「蛰伏」。这些 DTP 并不一定已经产生稳定的耐药突变，但它可能成为将来复发、耐药的「种子」，而这篇研究的巧妙之处就在并不到最后耐药复发后去寻找致病原因，而是把关口移到了治疗早期的残留细胞。

在文章研究中，研究者用 EGFR 突变的肺癌细胞 H1975 和 PC9 建立 DTP 模型，整合了细胞系、PDX 模型转录组数据和人类膜蛋白数据库，筛选出编码 TROP2（TACSTD2）在很多 DTP 模型中可稳定上调。这表明 TROP2 不是随机升高，而是是 TKI 压力下反复出现的一种细胞表面变化。换个说法就是 TKI 没杀死，但生存下来的细胞反而会在表面暴露出了一个 ADC 可以抓到的「靶点」。

图 2｜EGFR-TKI 压力下 DTP 细胞暴露了新的表面靶点 TROP2

第二个关键词是新策略，就是利用 TKI 诱导出来的 TROP2 高表达状态下又用 TROP2-ADC 去把这些剩余的细胞杀掉。以前我们总是把耐药当成治疗失败之后的事情，但这条研究给我们提了一个更向前的想法：如果 DTP 细胞是耐药发生的前提，那么在其还没有得到真正的耐药克隆之前把它耗掉，就可以推迟甚至防止耐药发生。在后来的研究中，研究者又对以奥希替尼联合 TROP2-ADC sac-TMT 治疗的效果做了详细探讨。结果证明，在小鼠移植瘤模型中，联合治疗不但表现出更明显的肿瘤退缩，并且停药后能明显地延缓肿瘤复发，这非常重要，因为这意味着不是最简单的「退缩肿瘤」，而是临床更难办的问题 —— 残存病灶复发。

图 3｜奥希替尼联合 TROP2-ADC 可抑制 DTP 形成并延缓肿瘤复发

总的来说，这项研究展示了一种「诱导 — 靶向 — 消除」逻辑：首先用 EGFR-TKI 诱导肿瘤细胞转变成 TROP2 高表达耐药状态，再用 TROP2-ADC 定点「消灭」这种容易致复发的细胞。它的点睛之处，在于不是等待耐药发生后再「亡羊补牢」，而是利用治疗过程给肿瘤造成的压力逐渐暴露出的新特点，把 EGFR 突变肺癌耐药研究从「耐药后再补救」推向「耐药前阻断」。

尽管如此，笔者认为仍然有几处可以再深挖：首先，TKI 诱导的 TROP2 的上调能否成为预测联合治疗获益的一种动态生物标记物，在大一些、前瞻性病人的多序列中验证仍然很重要；其次，DTP 细胞亦不是一种单一状态，除 TROP2 外，DTP 细胞的表面还有多少未被 ADC 或免疫治疗所利用的弱点也是未来可以再挖掘；总体来说，目前这篇论文最该启示给我们的还在于它是把 EGFR 突变的肺癌耐药的研究从「进展后再想办法」推进到「耐药之前的阻击 」，给靶向药和 ADC 的协同发挥作用的概念增加了逻辑性。