张锋院士团队 2026 首篇重量级论文！从 180 万种组合里捞出两副「王牌」，干细胞领域再获新进展

细胞的命运由转录因子的复杂相互作用决定，其真正的挑战是在成千上万的转录因子中找到最佳组合，引导细胞走向正确的方向，这是再生医学中长期存在的问题。到目前为止，研究人员别无选择，只能努力一个接一个地研究每个因素。面对数百种因素和无数组合的可能性，仿佛置身于一个巨大的迷宫之中。传统方法已被证明无效，但近年来，张锋团队一直致力于开发「高通量组合检测技术」。

张锋团队为了破解转录因子之间相互组合的谜题，2023 年在 Cell 杂志上刊发了有关转录因子谱系图的相关成果，其中他们创建了囊括 3500 多个剪接变异体的大仓库，并将某个单一因子过表达，观察对细胞的影响。同年在 Nature、Science 上发文，发现了真核生物中的 DNA 核酸酶：Fanzor，该酶由 RNA 所调节，并且 188 个新的 CRISPR 系统也由计算密集型算法所发现。2025 年的 Nature Biotechnology 文章则开发了 SPEAR 平台，可以更加准确的将蛋白质和核酸进行有效且精准的递送。这也是张锋团队所致力于的基因编辑工具、体内的精准递送系统和细胞靶点的改造。而这些前期的工作，也为张锋团队在后续的转录因子组合的发现提供了基础。

就在昨日，张锋团队在 Cell Systems 上发文，研究囊括数量惊人的 180 万种转录因子组合，这些组合通过名为造血重编程的适应性图谱的方法所得出，其过程结合了计算机大数据库的辅助和定向富集技术的优化。具体而言，其中的每个细胞都包含了五个转录因子，研究者通过数据增强算法可以依次列举出五个转录因子的所有排列组合，这一方式就将可以观察到的组合数量增加了百倍，在通过 CD34 磁珠来对细胞进行分离，再使用甲基纤维素克隆进行过滤。通过上述步骤的进行，有功能的造血干/祖细胞可以增加一千倍以上。

图 1：文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cels.2026.101644

研究人员对大约 14 万个单细胞的转录因子转录物和条形码进行了测序。结果表明，不同的转录因子组合引导细胞走向完全不同的方向。使用分类测试，该团队使用半监督对抗神经网络在不同细胞系中确定了超过 3 万个与 CD34+分化相关的组合和 1760 个与多系别 CFU 克隆形成相关的组合。研究小组还计算了每个细胞的造血干/祖细胞（HSPC）相似性值，这些值显著区分了单个转录因子组合的重编程质量，并与结果一致。后续的功能验证实验在转录水平上发现数值高的细胞更像是真正的造血干细胞，而数值低的细胞往往会偏离目标状态。 

图 2：混合池筛选能够对生成造血表型产生影响的转录因子组合

在评估 HSPC 相似性值后，研究者确定了两个显著的峰，并将 P1（TAL1 + RPA3 + ZFP90 + RNF138 + LMO2 + KLF2）和 P2（DDIT3 + MZF1 + HOXB3 + MIER1 + SIRT6 + ZNF85）直接与文献中描述的「金标准」进行了比较。P1 和 P2 产生 CFU-GEMM 多能祖先克隆的频率分别为 2.2 和 3.7 倍。金标准为 P1 的纯度为 34%，P2 的纯度为 19%，而对照仅为 1%。本文的发现将有效组合检测率提升了超过 100 倍，可仅凭约 14 万个单细胞数据便可探索上亿细胞组合的可能。

图 3：P1 和 P2 定向分化与对照的比较

本文的不足主要存在于非富集区域的组合干扰带宽不够密集，这也直接导致对于单个转录因子之间的相互作用无法直接进行分析，从而漏掉了部分关键信息。同往期的研究相比，这是第一次再百万级别的细胞之中进行如此之多的转录因子之间的排列组合，这对于从单细胞角度进行功能的检测及验证具有重大意义。对临床转化来说，本文所作出的慢病毒整合系统转化为非整合载体是关键的一步。从我们实验室的角度来看，以临床的痛点着手，开发出能够从高通量筛选，再利用计算机辅助建模，最后筛选出有效可服务于临床靶点的这一工作流程，对于实验室的高效可控运转来说，更为有意义。