近期，山东大学孙金鹏教授团队、肖鹏教授团队联合美国杜克大学 Sudarshan Rajagopal 课题组在国际顶尖学术期刊 Nature 在线发表了题为「β-Arrestin Condensates Regulate G Protein-Coupled Receptor Function」的研究论文。该研究首次提出，β-arrestin 并非传统观念中的静态支架蛋白（scaffold protein），内源性表达的 Arrestin 就能够形成具有液滴样动态特征的 condensate 结构，并以此参与 GPCR 信号复合体的空间组织化与区域化调控。孙金鹏教授、肖鹏教授以及美国杜克大学 Sudarshan Rajagopal 教授为论文共同通讯作者。肖鹏教授与山东大学钟亚妮博士为论文共同第一作者。 人体内超过 800 个 GPCR 仅通过 16 种 Gα 蛋白传递信号，却调控上万种生理病理功能，其机制谜题的关键在于区域性信号转导。德国科学家 Martin Lohse 团队曾发现 GPCR 激活后可形成独立的纳米级 cAMP 信号结构域。这些彼此「绝缘」的 Nanodomains，改变了人们对 GPCR 信号转导的传统认知。那么，β-arrestin 作为 GPCR 下游核心支架蛋白，内源性 β-arrestin 能否自发形成凝聚体？其组装是否受 GPCR 精准调控？凝聚形成的分子机制是什么？又是否直接决定 GPCR 生理功能？一系列关键科学问题始终缺乏明确答案。 研究团队建立基于 split GFP 的内源动态成像技术，首次在活细胞中证实内源 β-arrestin 可形成具有液-液相分离特征的动态可逆凝聚体（condensates）。机制上，β-arrestin C 端的固有无序区（IDR）具有强相分离倾向，寡聚化驱动的多价相互作用是其组装的关键，且不同 GPCR 可诱导差异化的寡聚模式。功能上，破坏凝聚能力的突变显著受损了 GPCR 内吞及下游 ERK 区域化信号转导。 该研究首次将相分离机制与 GPCR 区域化信号直接联系，提出 β-arrestin 凝聚体作为「区域化组织平台」，在纳米尺度实现信号的局部富集与精准调控。这为理解 GPCR 偏向性转导奠定了新理论框架，也为神经、肿瘤及代谢等重大疾病的药物开发提供了全新思路与潜在靶点。 此次发表于 Nature 的研究成果是孙金鹏教授团队长期深耕 GPCR-arrestin 信号转导的延续。该团队 2015 年提出磷酸编码「笛子模型」，阐释受体磷酸化模式如何被 arrestin 识别并转化为不同信号输出；此后相继揭示多聚脯氨酸码头分选、七次跨膜核心偶联规律、磷酸化时序调控等机制；2024 年发表听觉受体 VLGR1 的区域性信号转导研究。这些积累逐步将 arrestin 从传统的「受体脱敏因子」重新定义为 GPCR 信号分流与空间组织的核心调控节点。此次 β-arrestin condensate 的发现，使 GPCR-arrestin 研究从「磷酸化编码与构象解码」，进一步迈向「凝聚体形成与空间组织化调控」的新阶段。 孙金鹏教授团队长期致力于 GPCR 感知环境与配体识别领域，2025 年鉴定粘附类 GPCR LPHN2 为平衡觉感知核心受体（Cell Research, 35(4):243-264），发现类固醇激素膜受体（Nature, 589(7843):620-626； Cell, 188(6):1589-1604.e24; Nature Chemical Biology, 18(11):1196-1203; PNAS, 119(15):e2117004119）以及神经酰胺膜受体（Science, 388(6746):eado4188;Nature， 641(8062):476-485）等，系列创新性研究不仅拓展了 GPCR 配体识别与环境感知的理论边界，也为代谢性疾病、心血管疾病及感觉障碍等重大疾病提供了新的潜在干预靶点。 来源：山东大学融媒体中心、山东大学齐鲁医学院
