化学致癌物暴露后，谁才是真正被「击中」的那个细胞？这个问题看似基础，目前在皮肤癌领域却尚不清楚。传统的 dimethylbenzanthracene（DMBA）/12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate（TPA）小鼠皮肤癌变模型已经使用了近 80 年，肿瘤细胞通常携带特定的 Hras 突变 —— 但究竟哪些正常细胞会遭遇致癌物的「第一击」，成为肿瘤的细胞起源（cell of origin），始终是谜题。2026 年 6 月 11 日，加州大学旧金山分校 Allan Balmain 团队在 Science 在线发表了题为「Chemically induced skin tumors arise from long-lived stem cells of the upper hair follicle」的研究论文，不仅将化学诱导皮肤肿瘤的细胞起源锚定到毛囊上部的 Lgr6+ 和/或 Lrig1+ 干细胞，更表明此前被广泛研究的 bulge 区干细胞几乎不参与这一过程。长期以来的主流观点认为，毛囊 bulge 区储备着皮肤最「干」的干细胞群体，理应是最容易发生癌变的细胞。然而，这一直觉与 DMBA 化学致癌的一个基本需求存在矛盾：DMBA 需要被细胞内的 CYP1B1 和 EPHX1 酶两步代谢活化，才能转化为真正致癌的二氢二醇环氧化物 —— 如果 bulge 干细胞缺乏这套「代谢武器」，它们被起始的可能性就会大打折扣。研究团队利用四种谱系追踪小鼠，分别用荧光标记了皮肤不同区域的干细胞群体：Krt19+ 和 Lgr5+ 的 bulge 干细胞、Lgr6+ 的毛囊峡部与 IFE 干细胞、以及 Lrig1+ 的毛囊漏斗部干细胞。经过标准的 DMBA 起始和 TPA 促癌处理后，结果出人意料：Lgr6+ 和 Lrig1+ 的上部毛囊干细胞贡献了约 57% 和 85% 的完全荧光标记乳头状瘤，而 Lgr5+ bulge 干细胞仅贡献了约 5%，Krt19+ bulge 干细胞则为零。功能验证进一步确认了这一发现 —— 在 DOX 诱导 Lgr6 敲低后，乳头状瘤形成明显受抑；癌负荷由 WT+DOX 的 43 个癌/19 只鼠降至 Lgr6 KD-Het+DOX 的 20 个癌/15 只鼠。Fig. 1F｜不同皮肤干细胞谱系对 DMBA/TPA 诱导乳头状瘤的贡献。毛囊上部 Lgr6+/Lrig1+ 干细胞富集 DMBA 代谢酶，是 DMBA 起始的主要靶细胞
研究团队通过单细胞转录组分析，为上部毛囊干细胞的选择性起始提供了清晰的分子解释。正常皮肤中，CYP1B1——DMBA 代谢活化第二步的关键酶的表达几乎完全限制在毛囊上部的 Lgr6+ 峡部干细胞中，而 bulge 干细胞和覆盖的 IFE 干细胞几乎不表达。Lgr6+ 峡部干细胞因此成为皮肤中唯一具备完整 DMBA 代谢能力的干细胞群体。DMBA 暴露后该酶的表达还会进一步上调，使上部毛囊干细胞在暴露环境中具备更强的代谢活化能力。MNU 与延迟促癌实验显示：Lgr6+ SCs 可被不同诱变剂起始，DMBA 诱导突变可长期持续更关键的是，研究团队进一步用 MNU（甲基亚硝基脲）替代 DMBA 重复了实验 ——MNU 是一种直接烷化剂，不需要任何酶代谢活化 —— 结果 Lgr6+ 干细胞同样被起始，说明这些上部毛囊干细胞是多种化学致癌物的通用靶标，不限于依赖代谢活化的诱变剂。为了验证起始细胞的长期潜伏能力，研究团队做了一个经典的延时实验：研究在 8 周龄小鼠给予 DMBA 后延迟 6 个月，再用 TAM 标记 aged、potentially initiated Lgr6+ SCs，随后进行慢性 TPA 促癌；最终 48.6% 乳头状瘤完全 tdTomato+，提示 Lgr6 来源，这一比例与常规方案（约 57%）极为接近。利用 Duplex 测序技术，团队更从分子层面直接证实了这一点 ——DMBA 特征性的 A>T 突变谱在处理后 2 周即可检测到，并在长达 1 年后依然稳定存在于 Lgr6 GFP+ 干细胞中。换言之，一剂致癌物就能对上部毛囊干细胞留下「终生标记」，这些细胞在小鼠皮肤中可长期保持休眠状态；本研究显示 DMBA 突变谱至少可维持至 1 年，且 6 个月延迟后仍可在 TPA 促癌下形成乳头状瘤。化学致癌并非随机事件，而是一个高度选择性的过程：不是代谢能力最弱的细胞，而是代谢活化致癌物的「专业户」才是致癌物的真实靶点。上部毛囊干细胞中的 CYP1B1 通路也因此进入化学预防的候选靶点视野。Fig. 4J｜DMBA 暴露后，不同皮肤干细胞群体中的 CYP1B1 蛋白表达。研究还发现，TPA 不仅促进 DMBA 诱导的 Hras Q61L 克隆扩增，也可使自发 Kras 突变克隆扩增；但在野生型背景下 Kras 突变克隆通常不形成肿瘤。只有删除 Hras 后，Kras 突变，尤其 Kras Q61 H 和 Kras G13R，才成为乳头状瘤/癌的主要驱动突变，提示 Hras 与 Kras 通路存在影响克隆选择的竞争关系。不过，研究也在原文中坦言，Lgr6+ 和 Lrig1+ 两个群体在空间上紧邻，目前尚无法确定它们是独立起源还是同一群细胞共同表达两个标志物，这需要构建双谱系追踪小鼠才能回答。此外，作者还分析了人头颈鳞癌和皮肤鳞癌单细胞转录组数据，发现小鼠 Lgr6 carcinoma network metagene 在人皮肤鳞癌中表达，并与 tumor-specific keratinocytes 群体重叠；但这仍不能证明人类皮肤癌的细胞起源，以及它们是否同样依赖 CYP1B1 代谢环境致癌物，仍有待验证。
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv8291
