卵巢透明细胞癌（Ovarian Clear Cell Carcinoma，OCCC）是一类具有独特生物学特征的卵巢上皮性肿瘤。与高级别浆液性卵巢癌相比，OCCC对铂类化疗反应较差，尤其在疾病复发后缺乏有效的治疗手段。因此，寻找驱动OCCC发生发展的关键分子及可干预靶点已成为当前研究的重点。近年来，随着转录组学研究的不断深入，人们逐渐认识到肿瘤发生发展不仅受到基因突变和转录调控的影响，翻译水平的调控同样在肿瘤进程中发挥关键作用。 2026年6月5日，北京协和医院孙健/王姝/郭丹研究团队在国际知名期刊Oncogene上发表了题为“The translation landscape of ovarian clear cell carcinoma indicates that RBM4 plays a pro-oncogenic role in tumor progression”的研究成果。 研究团队通过核糖体测序（Ribo-seq）技术构建了OCCC翻译组图谱，并整合22例临床样本的转录组与翻译组数据，在密码子分辨率水平系统解析了OCCC中的翻译调控特征。研究发现，OCCC中存在广泛的翻译重编程现象，并鉴定出大量此前未被注释的非经典开放阅读框（ORFs），提示其可能蕴含丰富的潜在微肽编码资源。进一步研究表明，部分关键肿瘤相关因子可通过翻译层面的异常调控被激活，其中RNA结合蛋白RBM4表现出明显的翻译增强，并被证实能够促进OCCC细胞增殖和肿瘤进展。该研究揭示了翻译调控在OCCC发生发展中的重要作用，为理解其分子机制及探索新的治疗靶点提供了新的视角。
为系统解析卵巢透明细胞癌（OCCC）的翻译调控特征，研究团队对14例OCCC肿瘤组织和8例正常子宫内膜组织进行了转录组测序（RNA-seq）和核糖体测序（Ribo-seq）联合分析。结果显示，核糖体保护片段（RPFs）具有典型的三核苷酸周期性特征，并主要富集于编码序列（CDS）区域，表明获得了高质量的活跃翻译数据。 进一步利用RiboCode鉴定发现，除经典蛋白编码ORF外，OCCC中还存在大量非经典ORF，包括uORF、dORF、重叠ORF以及来源于非编码RNA的新型ORF，提示OCCC翻译组中广泛存在非经典翻译事件。整合转录组与翻译组数据发现，mRNA表达水平与翻译活性相关性较低，说明翻译调控是影响OCCC基因表达的重要调控层级。 图1 OCCC活跃翻译图谱·研究结果·
1、OCCC活跃翻译图谱
基于Ribo-seq数据，研究团队进一步比较了OCCC与正常组织之间的翻译效率（Translation Efficiency, TE）差异，共鉴定出293个差异翻译效率基因（DTEGs）。功能分析显示，异常翻译调控主要涉及mTOR信号通路、炎症反应、细胞生长以及糖酵解等肿瘤相关过程，提示OCCC可能通过选择性增强特定通路蛋白合成，形成独特的翻译调控模式。 图2 OCCC中广泛存在的翻译失调现象2、OCCC中广泛存在的翻译失调现象
为了系统解析转录调控与翻译调控对OCCC基因表达的相对贡献，研究团队整合差异翻译效率基因（DTEGs）和差异转录基因（DTGs）数据，将基因表达变化划分为“Exclusive（仅翻译调控）”“Forwarded（仅转录调控）”“Buffered（转录与翻译相互抵消）”和“Intensified（转录与翻译协同增强）”四种模式。分析发现，Exclusive基因表现为mRNA水平无明显变化，但翻译效率显著改变，共发现205个相关基因，包括RBM4等潜在肿瘤相关分子。“Forwarded”基因群主要富集于T细胞受体信号通路、JAK-STAT信号通路及凋亡等经典转录调控过程；而仅有少数基因属于“Intensified”模式，表现出转录与翻译双重协同激活。 图3 OCCC中转录与翻译的差异性调控3、OCCC中转录水平和翻译水平上的基因表达差异调控
在205个Exclusive基因中，研究团队进一步关注RBM4。结果发现，RBM4在OCCC中呈现“mRNA降低而蛋白水平升高”的表达解耦现象。多聚核糖体分析进一步证实RBM4翻译效率显著增强，提示RBM4可能通过翻译水平激活参与OCCC进展。 图4 OCCC中翻译事件的验证4、OCCC中翻译事件的验证
为进一步验证RBM4对肿瘤增殖及代谢表型的调控作用，研究团队利用慢病毒介导RBM4稳定敲低（Lenti-RBM4-shRNA），在OCCC细胞及类器官模型中建立RBM4功能缺失体系。实验结果显示，RBM4敲低显著抑制OCCC细胞增殖能力，同时降低类器官形成和生长能力，表明RBM4对OCCC肿瘤细胞维持具有重要作用。 此外，RBM4缺失可降低细胞糖原积累水平，提示RBM4可能参与调控OCCC特有的代谢重编程过程。这些结果证明，RBM4并非传统认知中的抑癌因子，而是在OCCC中通过翻译水平异常激活发挥促肿瘤作用，为探索OCCC新的治疗靶点提供了潜在方向。 图5 RBM4在OCCC中的促肿瘤作用5、RBM4在OCCC中的促肿瘤功能
综上，该研究建立了OCCC翻译组图谱，揭示了肿瘤发生过程中被传统转录组分析遗漏的翻译调控异常。研究发现，OCCC通过选择性增强特定基因和代谢通路的翻译效率，形成独特的翻译重编程模式，并鉴定出RBM4这一受翻译层面调控的关键促癌因子。该发现不仅深化了对OCCC复杂分子机制的理解，也为从翻译调控角度寻找新的治疗策略提供了新的思路。 ·结论·
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