脆弱拟杆菌是人体肠道中最常见的共生菌之一，但其产毒亚型 —— 产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）却与炎症性腹泻和结直肠癌密切相关。一个长期困扰科学家的谜题是：ETBF 是经典厌氧菌，传统观点认为它缺乏完整的 TCA（三羧酸）循环，只能进行低效的厌氧发酵；然而，它却能在自己诱导的炎症性、富氧肠道中稳定生存。

2026 年 4 月 30 日，范德堡大学 Wenhan Zhu 助理教授团队在 Cell 在线发表题为「An anaerobic pathogen rewires host metabolism to fuel oxidative growth in the inflamed gut」的研究论文，该研究揭示了一个令人惊讶的发现：ETBF 通过其毒素 BFT（脆弱拟杆菌毒素）重塑宿主结肠上皮代谢，创造局部氧化微环境，并利用氧化代谢实现肠道定植。

这项研究的核心突破在于挑战了「脆弱拟杆菌是严格厌氧菌」的传统认知。面对这个悖论，研究团队采用了一个巧妙的技术策略 —— 杂交选择 RNA 测序（hybrid-selection RNA sequencing）。这种方法能选择性捕获 ETBF 的转录本，避免宿主和共生菌的干扰，从而精确观察病原体在体内的真实代谢状态。

他们发现，ETBF 在体内表达了完整的 TCA 循环关键酶和氧呼吸（CydAB）组分，包括琥珀酸脱氢酶、琥珀酰辅酶 A 合成酶和终端氧化酶。这些基因在组织相关细菌中表达最高，恰好反映了从肠腔到组织的氧梯度。

更关键的是，体外实验显示 ETBF 能在高达 10 微摩尔氧浓度条件下生长 —— 这比此前报道的纳摩尔浓度高了一个数量级，且其生长需要乳酸和氧气协同作用以增加 ATP 产生和细菌适应性。非产毒的脆弱拟杆菌则无法从这些营养物中获益。这提示 ETBF 可能具有某种「秘密武器」，使其能够在氧化环境中进行有氧呼吸。

BFT 毒素：氧化代谢的「许可证」

这个秘密武器就是 BFT 毒素。研究团队发现，BFT 本身足以赋予脆弱拟杆菌氧化代谢能力。当在非产毒菌株中异源表达 bft 基因后，这些菌株竟能在低氧条件下生长；反之，敲除 bft 的 ETBF 突变体则失去了这一能力。有趣的是，BFT 的三个亚型中，只有 BFT-2 和 BFT-3 具有这种活性，BFT-1 则不能。

为了验证氧化代谢对肠道定植的必要性，研究团队构建了一系列代谢基因敲除突变体。结果显示，敲除终端氧化酶、乳酸脱氢酶或 TCA 循环关键酶的 ETBF，在感染小鼠体内的定植能力显著减弱，炎症反应也相应减轻。这些基因在非产毒背景下的敲除则不影响定植，证明氧化代谢是 ETBF 特有的定植策略。

那么，BFT 如何为 ETBF 创造氧化生态位？研究团队发现，BFT 通过切割结肠上皮细胞的 E-钙黏蛋白，激活 Wnt/β-catenin 信号通路，诱导隐窝增生。这导致上皮细胞从消耗氧气的氧化磷酸化转向不消耗氧气的糖酵解，一方面减少了氧气消耗，另一方面增加了乳酸分泌。同时，升高的肠腔氧气迫使共生厌氧菌也将代谢转向乳酸生成，进一步增加了乳酸供应。

BFT 还通过另一条途径放大这一效应：它耗竭了能够抑制 IL-17 的次级胆汁酸（如 3-oxoLCA 和 isoLCA，它们通过抑制转录因子 RORγt 发挥作用），导致 RORγt 阳性免疫细胞产生大量 IL-17，驱动炎症反应。IL-17 阻断显著减轻 ETBF 定植，证明它是「炎症-代谢改变-定植」前馈环的必要组分。

这项发现的深层启示在于：它揭示了一种「生态位构建」的病原体生存策略 —— 不是被动适应环境，而是主动改造宿主为自己创造理想的生存条件。这种策略可能比单纯的毒力因子损伤更具进化优势。

（F–L）ETBF 定植的 C57BL/6 小鼠接受三丁酸甘油酯（tributyrin）或溶剂对照处理 7 天。（F）采用 SCENITH 方法评估肠上皮细胞的代谢活性及对糖酵解的依赖性。（G）通过选择性培养基平板计数定量肠道内容物中的 ETBF 数量。（H）动物体重。（I）结肠长度（按体重标准化）。（J）基于 H&E 染色肠组织的累计组织病理学评分。（K）肠组织 H&E 染色的代表性图像。（L）采用 RT-qPCR 检测炎症相关标志物的转录水平。（M 和 N）ApcMin 小鼠接种指定的 ETBF 菌株，并给予单次三丁酸甘油酯处理或模拟对照。在接种后 12 周收集样本。（M）实验流程示意图。（N）结肠肿瘤总数。柱状图表示几何均值。

研究团队尝试用三丁酸治疗感染小鼠，促进结肠上皮恢复氧化代谢。结果显示，三丁酸显著抑制了糖酵解基因表达，减少了 ETBF 定植，改善了体重下降和肠道炎症。补充初级胆汁酸也能恢复上皮代谢稳态，促进线粒体呼吸。在结直肠癌模型小鼠中，遗传敲除 ETBF 的终端氧化酶或用三丁酸治疗，都能显著减少肿瘤负荷。

最令人惊讶的是，BFT 不仅能通过重塑宿主环境间接促进 ETBF 定植，还能直接诱导细菌自身的氧化代谢基因表达。当用亚毒性浓度的 BFT 直接处理 ETBF 时，细菌的氧化代谢基因显著上调，微氧生长能力增强。

这项研究揭示了一种全新的病原体生存策略：厌氧致病菌通过改造宿主代谢，为自己创造一个「私人定制」的氧化微环境。一个值得追问的问题是：如果开发出针对 BFT 或细菌氧化代谢的抑制剂，能否阻断 ETBF 的定植和致癌作用？这将为预防和治疗 ETBF 相关的肠道疾病提供新思路。

一个更深层的思考是：如果 ETBF 能通过 BFT 改造宿主代谢，其他肠道致病菌是否也采用类似的策略？探索这种「代谢生态位构建」机制的普遍性，可能会为理解肠道感染和开发广谱干预策略开辟全新视角。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.043