Mol Cell：肿瘤耐药有解了？中科大团队发现癌细胞抵抗铁死亡的关键分子

肝癌患者使用索拉非尼治疗后频频出现耐药，根本原因之一在于癌细胞对铁死亡产生了抵抗力。缺氧是实体瘤的重要特征，并可促进肝癌进展、治疗抵抗及铁死亡抵抗；因此，解析肿瘤细胞如何利用缺氧信号获得铁死亡抵抗具有重要意义。

2026 年 5 月 23 日，中国科学技术大学附属第一医院刘连新、刘尧、孟凡征团队联合河南省人民医院转化医学研究所吴缅团队在 Molecular Cell  发表了题为「Hypoxia-driven lncRNA SHIELD promotes GPX4 translation and protects against ferroptosis in hepatocellular carcinoma」的研究论文，不仅发现缺氧诱导的 lncRNA SHIELD 是癌细胞抵抗铁死亡的关键分子，更阐明了其作为分子支架协同 GRSF1 增强 GPX4 翻译的全新机制。

缺氧信号把 SHIELD 变成了铁死亡的「刹车」

缺氧是实体瘤的共性特征，细胞在氧气匮乏时连自身代谢都难以维持，理论上没有余力构建额外的抗氧化防御。但研究团队发现，癌细胞恰恰利用了这一应激信号 ——HIF-1α 直接激活了一个此前从未被功能注释的 lncRNA，命名为 SHIELD（suppressor of hypoxia-induced lipid peroxidation and death）。具体而言，研究团队整合了缺氧处理 Huh7 肝癌细胞的全转录组测序数据，以及肺癌、胃癌细胞系的 GEO 数据，筛得两个在缺氧条件下共同上调的 lncRNA，并选择其中显著上调的 AC140912.1/ENST00000561802.1 进一步研究，将其命名为 SHIELD。RACE 实验确认 SHIELD 为 1037 nt、包含 3 个外显子的非编码转录本；在 40 对 HCC 临床组织样本中，SHIELD 在肿瘤组织中频繁上调，提示其具有一定临床相关性。

Fig.1A：缺氧诱导 lncRNA SHIELD 的筛选

敲低 SHIELD 后，肝癌细胞的脂质过氧化水平大幅攀升，对铁死亡诱导剂变得异常敏感。有意思的是，铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 可显著抑制 SHIELD 敲低引起的脂质过氧化和 RSL3 敏感性升高，而凋亡、坏死性凋亡和自噬的标志物均无变化 ——SHIELD 的「护癌」功能高度专一地指向铁死亡通路。

铁死亡调控网络中的关键蛋白被逐一筛查后，只有一个出现了显著变化：GPX4 的蛋白水平随 SHIELD 同步升降，而 GPX4 mRNA 水平在常氧或缺氧条件下均无明显改变。多聚核糖体图谱分析和新生蛋白标记实验进一步证实，SHIELD 在翻译层面特异性地增强了 GPX4 的合成，且不影响其他硒蛋白 —— 这种「点对点」的精准调控本身就令人意外。CRISPR-Cas9 敲除 GRSF1 的实验从反向确认了这一调控关系的必要性 ——GRSF1 缺失后 GPX4 蛋白水平下降，铁死亡敏感性同步增加。

SHIELD 不是直接干活：它把 GRSF1「架」到 GPX4 mRNA 上

在此基础上，研究团队通过 RNA 沉降联合质谱鉴定出 RNA 结合蛋白 GRSF1。出人意料的是，SHIELD 并非直接结合 GPX4—— 它通过外显子 1 和 3 与 GRSF1 的 RRM2 结构域结合，而 GRSF1 则识别 GPX4 mRNA 5'UTR 上的 AGGGGA 基序。研究团队设计了一套三组分沉降体系：生物素标记的 SHIELD 作「诱饵」、Flag 标签的 GRSF1 作「猎物」，再加入 GPX4 5'UTR—— 三者同时存在才能形成稳定的复合物，缺一不可。SHIELD 充当分子支架，将 GRSF1「架桥」到 GPX4 mRNA 上，协同开启翻译程序。这一调控关系在 HeLa 和 A549 细胞中也同样成立，提示其机制具有一定的保守性。

更关键的是，这一机制显示出潜在临床转化价值，尤其为联合 SHIELD 靶向和索拉非尼的前临床策略提供了依据。索拉非尼作为晚期肝癌的一线靶向药物，其疗效受获得性耐药限制，而获得性耐药与铁死亡抵抗相关。在患者来源 HCC 类器官中，SHIELD 敲低增强索拉非尼的生长抑制作用；在 PDX 模型中，ASO-SHIELD 与索拉非尼联合显著降低肿瘤负荷。在 HCCLM3 异种移植模型中，liproxstatin-1 很大程度减弱联合治疗效应，支持铁死亡依赖机制。

Fig.7F：SHIELD 敲低增强索拉非尼诱导的 3D 肿瘤球细胞死亡

一条信号轴串起缺氧与铁死亡

这项研究将 lncRNA 的功能认知从转录调控拓展到了翻译调控层面 ——SHIELD 作为分子支架精准操控 GPX4 的蛋白合成，从机制上看，SHIELD 更符合分子支架模式，而非单纯通过 mRNA 丰度变化解释 GPX4 上调。更重要的是，它揭示了一条从缺氧适应直达铁死亡抵抗的完整信号轴：HIF-1α→SHIELD→GRSF1→GPX4 翻译，代谢适应的驱动因素，此刻同时成了铁死亡防御系统的「总开关」。

不过，SHIELD 表达水平与 HCC 患者预后及索拉非尼疗效之间的直接临床关联目前尚缺乏大型队列的验证。该轴虽在 HCC 和非 HCC 细胞系中得到验证，但模型仍限于既定实验系统，不能充分代表人类肿瘤异质性；前临床研究主要限于索拉非尼，而索拉非尼并非经典缺氧模拟剂，且在当前临床实践中使用场景有限。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.04.026