导语 过去几十年里，阿片类药物都一直是临床镇痛的最强武器；从阿片受体被证实存在、内源性脑啡肽被鉴定之后，人们也都一直试图在强效镇痛、成瘾、耐受和呼吸抑制之间寻找平衡点。在这种情境下，四川大学华西医院邵振华研团队合作发表在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上的最新一项研究将不再奢望更强或更弱的 μ 受体激动剂，转而去研究别构位置，试图以更有选择性的方式去放大 μOR、κOR 和 δOR 等经典阿片受体亚型的信号响应。
引言
阿片类药物真正的「麻烦」，其实并不是不起作用或者镇痛不够强，而在于强效镇痛常常伴随着呼吸抑制、便秘、依赖、耐受甚至是有成瘾的风险。既往研发思路多集中于 μ 阿片受体正构位点，希望找到更安全的激动剂；但疼痛调控本身涉及 μ、δ、κ 等多种的阿片受体，单一靶点策略往往难以彻底拆分疗效和副作用。近年来，多靶点药理和别构调节提供了新的解题方式：不再单纯依赖强效激动剂「打开」受体，而是在别构位点放大内源性或外源性阿片信号，以期实现阿片减量和更精细的通路调控。
此前我们分享过邵振华研究员团队八年科研纪实：2018 年他从美国西南医学中心归国，扎根四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室。实验室初创阶段人手紧缺，低温样品运输液氮罐也一度受阻，重重困难之下，他始终谨记施蕴渝院士「科学研究要脚踏实地」的叮嘱，带领团队深耕 G 蛋白偶联受体（GPCR）结构生物学领域。八年里，团队先后攻克多巴胺 D1、CB1 大麻素、TAAR1、5-HT2A 等多条靶点并持续登顶 Cell、Nature 等顶级期刊，长期聚焦受体别构调控全新研究路径点击阅读。近日，邵振华团队联合东南大学、电子科技大学合作团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 上发表了题为 Molecular mechanism of allosteric modulation of opioid receptors 的论文，不再追求「更强或更弱的 μOR 激动剂」，而是利用 BMS-986187 对 μOR、κOR 和 δOR 进行 pan-PAM 调控，为更安全的阿片镇痛打开了另一扇窗。
图 1 文章来源
从「正构开关」到「别构旋钮」：找到阿片受体家族的新调控位点
传统阿片药主要是在 μOR 正构位点直接「打开」受体来进行激活的，所以镇痛与呼吸抑制、便秘、耐受、依赖等问题会一同出现。研究工作的初衷，是想寻找一种不「死缠住」受体强行「打开」受体，而是在别构位点部位上精细「放大」阿片信号的方法。作者先前先用了 Gi 的解离以及 β-arrestin2 的招募实验比较 BMS-986187 与 BMS-986122，发现 BMS-986187 并没有限定于 μOR 而能增强 μOR、κOR 以及 δOR 对于不同激动剂的响应，是 pan-PAM。
冷冻电镜结构显示，BMS-986187 没有结合经典的正构位点，反而结合在 TM2、TM3 和 TM4 外侧、面向脂质环境的一个别构口袋中，与此前的 μOR 选择性 PAM BMS-986122 结合位置不同，提示阿片受体家族存在着以前未注意到的保守别构调节口袋。因此，这项工作的价值不仅仅在于发现在一个化合物结合点，而是给「同时地、温和地进行多种阿片受体的调节」提供了结构依据。
图 2 BMS-986187 结合阿片受体家族的新型别构口袋
从结构机制到镇痛策略：PAM 的关键是实现阿片减量
找到结合位点之后，作者又问了这样一个问题：这样一种调控方式究竟能否真正起到更安全的镇痛作用？在小鼠的热板、夹尾实验中， BMS-986187 单用并未产生明显镇痛，却可以「改善」芬太尼、美沙酮等的剂量 — 效应曲线左移，缩小能够达到同程度镇痛所用阿片的剂量。
更重要的是，在相对于其镇痛达到相似水平时，BMS-986187 参与的阿片减量方案减轻了便秘和高活动的表现；相反，相同剂量的阿片使用它并不加重这种副作用。这说明 PAM 的优点不在于「制造」更强镇痛，而是在于提高疗效/风险的比例。研究中还发现了 BMS-986187 部分恢复了某些 μOR 功能缺损变异体对芬太尼的信号反应的特点，提示别构调节的未来用法可能是个体化治疗中的镇痛。总的来说，这项工作把 GPCR 结构测定、别构调节和构建镇痛药物研究联系起来，说明也许更有前景的阿片类安全治疗来自于对受体家族更为精细的「调音」过程。
图 3 BMS-986187 在体内产生阿片减量效应
尽管如此，笔者仍认为，这项研究留下了几个值得继续追问的问题。首先，BMS-986187 虽展现出阿片减量潜力，但水溶性和体内暴露仍不理想，后续仍需围绕药代动力学、安全窗口和长期给药风险继续优化。其次，pan-PAM 同时调节 μOR、κOR 和 δOR，看似能够整合多受体优势，但不同受体亚型在镇痛、奖赏、情绪和耐受中的作用并不相同，如何把握「整体放大」的边界，还需要更精细的疾病模型验证。
从更长的研究历程看，这项工作也延续了邵振华团队过去数年对 GPCR 的持续追问：从「看见受体结构」，到「理解配体识别」，再到「解释信号偏向与别构调控」。因此，它的意义不只在于发现了一个新的阿片受体别构口袋，更在于提示我们，未来更安全的镇痛策略，或许将来自对受体家族信号的精细调音，而不是单纯寻找更强的镇痛分子。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
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原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41392-026-02759-5
