导语 对不少 2 型糖尿病（T2D）患者而言，即便在使用一线药物二甲双胍后，长期血糖稳定管理与包括肝肾功在内的多重代谢指标控制仍存在大量未满足的临床需求。近日，NEJM Evidence 发表了一项临床 III 期研究（SYMPHONY-2），该研究不仅展现了我国原创机制新药 HTD1801 联合二甲双胍的临床疗效，更是传统中药活性成分实现现代化循证验证的经典案例。
引言
小檗碱（黄连素）作为中药黄连、黄柏等的主要活性成分，广泛用于抗炎和胃肠道疾病干预。近二十年间，其在代谢调控领域的潜力被逐步揭示：早在 2004 年，Kong 团队在 Nature Medicine 首次报道其可通过稳定 LDL 受体 mRNA 降低胆固醇，开辟了非他汀类降脂新机制 [1]；2023 年，首次用化学蛋白质组学鉴定 EIF2AK2 为小檗碱发挥抗炎作用的直接靶点，相关成果发表于 Acta Pharmaceutica Sinica B [2]；同年， Phytotherapy Research 刊发一项纳入11 项荟萃分析的伞状综述，明确黄连素可以显著改善血糖、胰岛素抵抗、血脂及炎症指标 [3]。
值得一提的是，本次临床 Ⅲ 期研究来自北京大学人民医院纪立农教授团队，该团队此前已在 JAMA Network Open 发表配套随机对照试验，先期数据初步证实国产口服小分子 HTD1801 不仅具备降糖效果，还可同步调节血脂、带来潜在肝脏保护获益，为本项更高循证等级的大型确证性临床试验筑牢了前期研究根基 [4]。
然而，天然小檗碱存在口服生物利用度低、血药浓度不稳定的短板，限制了其临床转化。国产口服小分子 HTD1801 作为结构优化新药，通过离子键将小檗碱与熊去氧胆酸重构为单一新化学实体，从而实现糖脂双调、兼顾肝脏与炎症。这项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究，为从传统经验向高层级循证证据的转化提供了关键的临床支撑。
2026 年 6 月 7 日，北京大学人民医院纪立农教授团队牵头在 NEJM Evidence 发表了一项临床 III 期研究（SYMPHONY-2），该试验纳入了 549 名服用二甲双胍但血糖控制仍不理想的 T2D 患者，所有患者在维持原有二甲双胍治疗的基础上，随机分成两组：一组服用 1000 mg HTD1801（n = 365），2 次/天；另一组服用安慰剂（n = 184）。
该研究包含 4 周单盲导入、24 周双盲对照、28 周开放标签扩展及 4 周安全随访，安全性评价总时长达 56 周。这意味着它看的不仅是短期降糖幅度，也包括疗效延续性和较长期耐受性。
表 1 患者基线特征
结果显示，HTD1801 组与安慰剂组基线 HbA1c 相近，分别为 8.6% 和 8.5%。治疗 24 周后，两组 HbA1c 分别降至 7.4% 和 7.8%，HTD1801 组 HbA1c 降幅显著优于安慰剂组，组间最小二乘均值差为-0.5（P<0.0001）。该降糖疗效持续至 52 周，且各项敏感性分析与亚组分析结果均保持一致。
图 1 HbA1c 从基线至第 24 周和第 52 周的变化
治疗 24 周后，HTD1801 组空腹血糖降幅显著优于安慰剂组，且达标（HbA1c<7%）患者比例更高。同时，该组显著降低 LDL-C、非 HDL-C 及 GGT 水平。这意味着该药的观察重点并不只停留在单一降糖终点，而是试图呈现更完整的代谢获益轮廓。
图 2 双盲试验期间的次要终点变化情况
拉长到 52 周看，持续接受 HTD1801 治疗组的患者 HbA1c 较基线下降 1.1%；原安慰剂组转换为 HTD1801 后降幅达 1.2%。此外，安慰剂组转换为 HTD1801 治疗后，52 周时的多项关键次要终点（包括 FPG、LDL-C、非 HDL-C、GGT 及 hs-CRP）均获得改善，且 41% 的患者达到 HbA1c <7% 的达标水平。
图 3 双盲和开放标签扩展期间的次要终点变化情况
安全性方面，双盲期 HTD1801 组不良事件多为轻中度，最常见为腹泻（23.8%），中位持续 6 天；低血糖发生率低且无重度。严重不良事件及因 AE 停药率均低于安慰剂组。56 周随访显示，腹泻发生率随时间呈下降趋势。
表 2 双盲期间的不良事件
结语
从临床层面看，这项研究说明，在二甲双胍控制仍不理想的 T2D 人群中，HTD1801 作为加用方案确实能够进一步改善血糖，并在部分代谢指标上显示出扩展获益。从转化层面看，它的意义则在于：以传统中药活性成分为基础的候选药物，也可以沿着现代随机对照试验路径进入主流循证体系。然而，未来转化仍面临剂量优化与长效经验积累等障碍，且受试者局限于中国人群、未专门评估心血管事件（MACE）是其主要局限。这启示本土实验室，缺乏高质量研究是传统中药获西医体系认可的长期障碍，应以此为范式开展严谨临床研究，挖掘更多传统药物的真实临床获益。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献 1. Kong W, Wei J, Abidi P, Lin M, Inaba S, Li C, Wang Y, Wang Z, Si S, Pan H, Wang S, Wu J, Wang Y, Li Z, Liu J, Jiang JD. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins. Nat Med. 2004 Dec;10(12):1344-51. doi: 10.1038/nm1135. 2. Wei W, Zeng Q, Wang Y, Guo X, Fan T, Li Y, Deng H, Zhao L, Zhang X, Liu Y, Shi Y, Zhu J, Ma X, Wang Y, Jiang J, Song D. Discovery and identification of EIF2AK2 as a direct key target of berberine for anti-inflammatory effects. Acta Pharm Sin B. 2023 May;13(5):2138-2151. doi: 10.1016/j.apsb.2022.12.009IF: 14.6 Q1 . Epub 2022 Dec 14. Erratum in: Acta Pharm Sin B. 2024 Mar;14(3):1477. doi: 10.1016/j.apsb.2023.12.014. 3. Li Z, Wang Y, Xu Q, Ma J, Li X, Yan J, Tian Y, Wen Y, Chen T. Berberine and health outcomes: An umbrella review. Phytother Res. 2023 May;37(5):2051-2066. doi: 10.1002/ptr.7806. 4. Ji L, Ma J, Ma Y, Cheng Z, Gan S, Yuan G, Liu D, Li S, Liu Y, Xue X, Bai J, Wang K, Cai H, Li S, Liu K, Yu M, Liu L. Berberine Ursodeoxycholate for the Treatment of Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Mar;8(3):e2462185. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.62185
原文链接：
DOI: 10.1056/EVIDoa2500317
