心脏是胚胎发育过程中最早形成并发挥功能的器官之一，其形成依赖多种细胞在时间与空间维度上的精确配合。心脏从原始心管形成开始，逐步经历心管延长、环化、腔室分化、心室小梁形成与致密化、房室分隔、瓣膜发育、冠脉建立及传导系统成熟等关键过程，最终形成结构完整、功能完善的四腔心。任何时空调控失衡，都可能造成结构异常和功能障碍，进而导致先天性心脏病发生。因此，理解心脏发育，必须追问一个更本质的问题：作为一个需要整体协同收缩的功能性合胞体，心脏的空间结构究竟是由多个相对独立的区室化发育程序拼合而成，还是由一条协调统一的发育轨迹共同塑造？ 2026 年 6 月 24 日，中国医学科学院阜外医院聂宇/要泽昊团队联合北京协和医学院基础所陈厚早教授、北京大学基础医学院徐成冉教授在 Nature Communications 发表研究论文「Spatial transcriptomics reveals coordinated ventricular patterning and maturation in the developing human heart」。该研究利用 10× Visium 空间转录组技术，构建了涵盖 4 个时间点 (受孕后 8、9、10 和 15 周人类胚胎心脏)，共 30 张心脏切片和 60,157 个高质量空间点位的时空转录组图谱。该研究为研究人类心脏发育提供了重要资源，提出了以多细胞群落为单位进行转录组分析的「空间拼图」分析模式。与既往将心室视为区域分治或均一性成熟的传统观点不同，该图谱不仅系统揭示了人类心脏的空间分区，更重要的是建立了贯穿心室壁的连续跨壁转录梯度，从而发现心室的形态与功能成熟由两类发育程序协同驱动：一类为跨区域共享的全局性程序，另一类为局部空间特化的区域特异性程序。 心脏发育并不是孤立的细胞行为，而是依赖于多细胞群落 (multicellular community) 的时空协同。在本研究中，研究团队把直径 50 微米的每一个测序点看成一个多细胞群落，进行无监督聚类，共解析出 10 个主要心脏空间区室，包括心室心肌、心房心肌、瓣膜结构、冠状血管、心外膜、心包相关组织及神经相关区域等。心室区域高表达 MYH7 和 COX6A2 这些跟收缩和代谢有关的基因，心房区域则高表达 MYH6 和 GJA5，这跟它们不同的结构和电生理特点是对应的。冠状动脉区域高表达 CLDN5 和 CLEC14A，瓣膜区域高表达 PENK 和 FMOD，这些基因分别跟血管内皮和细胞外基质相关。这些发现提示心脏结构的形成并非依赖于单一细胞类型，而是由一个个局部多细胞群落共同维系。尽管每个空间点包含多种细胞，其整体转录特征仍承载着维持发育中心脏解剖结构完整性的关键信息。 心室是心脏收缩的主要位置，研究人员重点关注了心室部分。在心室中，进一步分辨出 8 个具有明确解剖对应关系的空间亚群，包括左心室致密层、左心室过渡/混合区、左心室小梁区、右心室致密层、右心室小梁区、心室心内膜、乳头肌以及房室平面。值得注意的是，研究发现传统上被认为具有不同发育来源的室间隔肌性部分与左心室游离壁在整体转录特征上高度接近，提示在心室功能整合过程中，不同发育来源的区域可能逐步形成趋同的分子状态，以满足协调收缩的需要。 该研究还特别关注了两个长期容易在单细胞测序中被忽略、但在心脏结构和疾病中极为关键的空间区域：乳头肌和房室平面。乳头肌通过腱索牵拉房室瓣，是维持瓣膜关闭和防止反流的重要机械结构。研究发现，乳头肌区域富集 ACTA1、MYL2 和 NPPB 等基因，并具有区域特异的细胞通讯信号，提示其具有特殊的收缩、力学适应和血流负荷响应特征。房室平面则对应心脏纤维骨架和房室瓣锚定区域，富集 ASPN、SPON1 和 TAGLN 等基因，并显示 TGF-β、BMP、细胞外基质组织、瓣膜发育和心脏间隔发育等相关信号特征。进一步联合 GWAS 数据进行遗传学空间映射分析，研究发现二尖瓣脱垂相关遗传信号在乳头肌和房室平面区域最为突出，候选基因 ALPK3 也在这些区域表现出较高空间特异性。这些发现提示，心脏疾病的遗传风险可能并非均匀分布于整个心脏，而是集中于特定发育结构和力学节点。 本研究最重要的发现之一，是揭示了人类发育中心室壁并非简单由「小梁心肌」和「致密心肌」两个离散状态组成，而是存在跨心室壁从心内膜到心外膜方向的转录连续谱，特征基因表达沿此方向呈平滑过渡，而非离散状态的突变。通过轨迹推断和空间位置分析，研究显示转录组推断出的拟时间与真实解剖组织深度高度一致：越靠近心内膜，基因程序更偏向组织重塑、细胞外基质、内皮发育和信号调控；越靠近外侧致密心肌，程序则逐渐转向能量代谢、肌节组装、收缩功能和成熟心肌特征。这意味着心室壁的形成不是一个「分区贴标签」的过程，而更像是一条连续的空间坡度：多细胞群落沿着自心内膜向心外膜的空间位置逐步获得不同的功能身份。研究还发现，尽管左、右心室具有不同发育来源，其心室壁发育轨迹却表现出高度一致的转录动态。 研究人员进一步描绘了跨心室壁空间梯度背后的调控网络。致密心肌区域显示 JARID2、REST 等转录抑制因子活性增强，小梁心肌区域则富集 TBX20、NKX2-5、HAND1 等经典心脏发育调控因子。左、右心室之间也存在不对称的转录因子活性模式，例如 HAND1、TBX20 和 HOPX 偏向左心室。研究人员筛选到了 IRF6 可能是形成跨心室壁空间梯度的关键转录因子。IRF6 此前主要被认为参与神经嵴细胞发育，其在心脏中的作用尚未被充分认识。本研究通过计算机虚拟敲除、人类心脏组织免疫荧光以及人诱导多能干细胞来源心肌细胞实验，提示 IRF6 可能参与维持致密心肌身份并推动小梁向致密心肌过渡，为理解心室致密化过程提供了新的关键调控因子。 进一步，为了探究心室各区域发育是共同成熟的还是不同步发育的，研究人员筛选了各心室区域的发育差异基因 (devDEG)，利用 K-means 算法对于 devDEG 的变化模式进行了聚类，并联合广义加性模型 GAM 对 devDEG 的发育模式进行了平滑拟合。结果表明，随着发育时间的推移，心室各区共享一套共同的成熟程序：收缩相关的基因和脂质代谢通路逐渐增强，而细胞周期和蛋白质翻译相关的基因逐渐减弱，这表明心室心肌正从增殖状态转向功能特化的状态。在这套共享成熟程序的基础之上，各心室区域还具有区域特异的成熟程序，赋予其区域特征：房室平面额外表达了一些跟传导系统和隔膜发育相关的基因，心内膜则特异地表达了 PIEZO1 和 COL1A1 等跟机械感知和细胞外基质相关的基因。这表明了心室发育的协调统一：与成熟相关的共享转录变化贯穿人类心室不同区域，而局部亚群特异性的发育程序则在此基础上提供了更精细的空间特化，共同支撑心室结构和功能的形成。 综上，本研究描绘了一张详细的人类胚胎心脏空间转录图谱，并揭示了：(1) 心脏发育并非依赖于孤立细胞，而是由空间多细胞群落共同协调。(2) 在空间上，即使心室解剖学呈现致密心肌与小梁心肌的离散状态，但其转录程序表现为自心内膜向心外膜的连续变化梯度。(3) 在时间上，心室各区域共享成熟程序，使其具有代谢、收缩特征；各区域也具有自己特殊的发育成熟，使其具有区域特异性。本研究为理解人类心脏发育、先天性心脏病发生机制以及未来心脏再生策略提供了重要资源和理论框架。 中国医学科学院阜外医院要泽昊、白丽娜、谢一帆、李奕勋为该文第一作者。中国医学科学院阜外医院聂宇/要泽昊、北京协和医学院基础所陈厚早、北京大学基础医学院徐成冉为该文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发项目、中国医学科学院医学科学创新工程等资助。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-026-74476-0 文章来源：论道心血管
