2026 年 5 月，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所（以下简称「系统所」）张连军研究员团队在 Science Immunology 上发表题为「Citraconate preserves T cell stemness and antitumor immunity」的研究论文, 并被选为封面论文。该研究首次发现，衣康酸家族成员柠康酸与已报道抑制 T 细胞功能的衣康酸「同源不同命」—— 柠康酸抑制铁死亡并维持 CD8+T 细胞干性与线粒体完整性，为提升免疫治疗效果提供了全新代谢干预靶点与策略。 衣康酸的免疫调节作用备受关注。此前研究报道，髓源抑制细胞（MDSC）来源的衣康酸可被 CD8+T 细胞摄取并抑制其增殖功能。然而，同为衣康酸家族成员的柠康酸对 T 细胞的作用未知。本研究首次揭示：柠康酸与衣康酸在 T 细胞中扮演截然相反的角色。通过模拟肿瘤微环境（低氧 1%、低葡萄糖 0.5 mM）及慢性抗原刺激诱导 T 细胞耗竭模型，结合人/鼠肿瘤组织多组学及质谱分析，研究团队发现：柠康酸在低氧环境、肿瘤组织及耗竭样 T 细胞中含量显著降低，而衣康酸水平明显升高。这一「代谢反差」提示，柠康酸可能具有独特的 T 细胞功能保护作用。功能实验证实，柠康酸处理可显著增强 CD8+T 细胞的干性特征、效应功能和持久存活能力；而柠康酸作为天然代谢物，具有良好的安全性和成药潜力，能够为冷肿瘤的免疫治疗提供「代谢增敏」的新策略。 机制研究发现，柠康酸能够改善耗竭 T 细胞的线粒体形态及功能，提高氧化磷酸化（OXPHOS）水平，同时显著减少花生四烯酸的脂质过氧化（铁死亡的关键生化事件）。这一发现将 T 细胞耗竭与铁死亡两个重要生物学过程直接关联，为理解 T 细胞功能丧失提供了全新视角。研究进一步揭示，柠康酸通过钙离子/NFAT 信号通路下调 PDE1A 表达，从而维持耗竭 T 细胞内的 cAMP 水平及 PKA-CREB 信号通路活性，最终负向调控 ALOX5 的转录。ALOX5 是催化花生四烯酸生成促炎脂质介质及脂质过氧化的关键酶。抑制 ALOX5 可有效降低铁死亡，帮助 T 细胞维持干性特征和长期效应功能。 本研究具有显著的临床转化潜能。灌胃或瘤内注射柠康酸，可协同增强 PD-L1 抗体治疗介导的 T 细胞的抗肿瘤作用，显著延长小鼠生存周期。在细胞治疗方面，经柠康酸预处理的 CAR-T 细胞在体内表现出更强的功能持久性和抗肿瘤能力，提示柠康酸处理可作为提升 CAR-T 细胞质量的潜在工艺改进策略。此外，研究团队验证了 ALOX5 作为直接干预靶点的可行性 —— 在 CD8+T 细胞中特异敲除或药理学抑制 ALOX5，同样能够显著增强 T 细胞的抗肿瘤能力。最后，在生物标志方面，TCGA 数据库分析显示，ALOX5 和 PDE1A 在多种肿瘤类型中的表达与 T 细胞耗竭相关指标呈正相关；在接受 ICB 治疗的肺癌患者样本中，这两个分子的高表达与治疗响应不佳及不良预后显著相关，提示 ALOX5 和 PDE1A 可作为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物，用于患者分层和个性化治疗决策。 综上所述，本研究首次发现衣康酸家族成员柠康酸与衣康酸在 T 细胞中「同源不同命」的功能反差，阐明了 PDE1A-cAMP-ALOX5 调控 T 细胞铁死亡与干性维持的新机制，并建立了「代谢物干预（柠康酸）—— 靶点抑制（ALOX5）—— 疗效预测（ALOX5/PDE1A）」的完整链条，为克服 T 细胞耗竭并提升肿瘤免疫治疗效果提供了全新的代谢调控策略。 系统所张连军研究员、苏州大学附属第二医院（核工业总医院）张力元教授、瑞士洛桑大学 Ping-Chih Ho 教授和苏州市立医院肿瘤内科主任国风为该论文的共同通讯作者。系统所李文辉副研究员、葛敏敏助理研究员、北京协和医学院博士研究生罗子怡和倪敏菊为该论文的共同第一作者。该研究得到国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、江苏省杰出青年基金、苏州市重大疾病多中心临床研究项目的支持。 原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adz0348?sessionid=
