关键词：
不少抑郁症患者本身身体没有器质性病变，却提不起兴趣接触新事物，也失去了外出探索新环境的欲望，这种探索意愿减退是临床上难以干预的典型症状，很长一段时间里，科研人员都找不到可靠的观测方式，没法将这种主观的心理变化转化为可量化的数据。
南方医科大学基础医学院中国工程院院士高天明从事抑郁、焦虑相关研究数十年，一直扎根基础研究解析情绪疾病的发病机制，持续为受心理疾病困扰的人群探索诊疗新方向，也因此被大众亲切称为「拯救不开心」的院士。
2020 年前后，团队先后解析出 5-羟色胺相关的应激环路、Omega3 脂肪酸调控认知的内在机制（NC，2020），第二年又证实星形胶质细胞钙稳态异常会诱发自闭症相关异常行为，同时证明胶质与神经元来源的 BDNF 会对记忆形成产生差异化调控（NC、Molecular Psychiatry，2021）。
2024 年初，团队聚焦内侧前额叶锥体神经元 D2 受体对社交行为的调控，明确 mPFC-NAc 投射是核心调控通路（Pharmacological Research，2024）；紧接着，联合王广基院士团队探明，伏隔核 D1-MSNs 内的 cAMP 信号是藏红花素快速抗抑郁的核心靶点（Acta Pharmaceutica Sinica B，2024）；后面又系统梳理了胞外 ATP 作为稳态信使介导脑内细胞通讯、参与了多种精神疾病发病的完整理论（Biological Psychiatry，2024）；年中，团队两项研究同期完成：一项解析星形胶质 ALKBH5 通过 m6A 修饰调控谷氨酸转运、介导应激诱发抑郁的表观遗传机制（NC，2024），之后团队又阐明了 PL-MD 与 PL-VTA 两条对立投射双向调控先天及应激型焦虑，其中 PL-MD 通路是焦虑发生的关键（The Journal of Neuroscience，2024）；进一步锁定腹侧海马星形胶质细胞可双向调控焦虑样行为，拓宽了胶质细胞在情绪疾病中的作用范围（Adv Sci，2024）。
然而，团队在逐步理清多条和情绪相关的神经通路后，发现现有抑郁评价方法存在明显缺陷：糖水偏好、强迫游泳仅能片面检测快感缺失和行为绝望，无法区分实验动物是身体无法活动，还是本身就没有探索外界的意愿。
因为这些年，神经精神领域的多数研究都将注意力放在各类神经元靶点上，一度忽略了星形胶质细胞在情绪调控中的协同作用，学界很长时间都秉持着「抑郁病变仅源于神经元损伤」的固有观点。但高天明团队沿着胶质细胞、神经环路的方向持续深耕，联合陈翌华教授团队等最新发表于《Acta Pharmacologica Sinica》的研究，打破了这一固有认知，创立了多层探索实验范式，同步锁定 PL-ZI（边缘前皮层 - 未定带）神经环路是调控抑郁个体探索动机缺失的核心靶点，始终坚守了「拯救不开心」的研究初心。
图 1: 源自 Acta Pharmacologica Sinica
https://doi.org/10.1038/s41401-026-01812-x
传统的行为实验就像只让小动物在一个空房间里随便走，只能大概判断它爱不爱活动，没办法拆分出「不敢出门、不愿找新鲜事物、主动探索的动力下降」这些分层的症状；而这套新范式就像搭出了一个分多层区域的立体迷宫，每个分区放上不一样的新奇刺激，能一层层拆分出动物猎奇、主动探寻、环境试探这三类行为指标，精准区分开单纯运动能力降低和抑郁症特有的探索意愿衰退，补上了过去模型里没覆盖到的检测空白。
从环路的逻辑来看，PL 就像是大脑里做决策的指挥室，ZI 是调控动力输出的中转站，健康的个体里这二者之间信号传输很顺畅，会指挥动物主动去探索未知环境；抑郁状态下 PL-ZI 通路的信号传导被压制，指挥的指令传不出去，动物就没了探索外界的欲望。这项研究跳出了过去只盯着单分子、单一脑区的常规思路，把行为评价工具的创新和环路靶点的挖掘绑在一起，既补上了抑郁行为检测的技术不足，又从神经环路层面讲清了快感缺失的发生原因。
这篇研究的局限性在于，用到的动物还是啮齿类的小鼠，小鼠本身的探索本能、社交方式、情绪产生机制，跟人类抑郁症患者 —— 他们是受成长创伤、生活压力、慢性疾病影响才出现探索动力衰退 —— 两者本身就有天然的差别。而且现在这套多层探索范式的参数标准，只是依托实验室里标准化饲养的小鼠确定下来的，还没加入衰老、共病、长期应激这类更复杂的变量。并且，与过往研究相比：之前同行团队围绕抑郁、焦虑做的研究，大多把注意力放在星形胶质细胞功能、各类长距离投射神经环路的致病机制上，偏向从微观分子、细胞层面解释情绪异常怎么来的，一直缺少合适的、更精细的行为检测工具。本项研究从行为学工具改进入手，自己开发出专门的范式之后再反向锁定致病环路，让「探索意愿缺失」这种抽象的抑郁表现，从原来模糊的观测变成了可以量化、可以拆分的客观数据。
未来临床转化存在的障碍：PL-ZI 环路已经被证实是调控探索行为的关键通路，但人类大脑的皮层分区、未定带的细胞亚型都比小鼠复杂得多，靶向调控这个环路的药物，没办法直接从动物实验结果快速用到临床用药上。对本土实验室而言，高天明团队最开始从胶质细胞的抑郁机制开始研究，花了十几年时间一步步拓展到各类情绪环路、行为模型开发，每一个新课题都承接之前积累下来的研究基础。立足自己团队长期沉淀出来的研究方向，从现有实验方法的不足、临床诊疗里的实际痛点切入，先把技术工具的短板补上，再深入挖掘内在的病理机制，慢慢就能做出有实际应用价值的原创成果。
参考文献： 1. Zou WJ, Song YL, Wu MY, et al. A discrete serotonergic circuit regulates vulnerability to social stress. Nat Commun. 2020 Aug 24;11(1):4218. 2. Wang Q, Kong Y, Wu DY, et al. Impaired calcium signaling in astrocytes modulates autism spectrum disorder-like behaviors in mice. Nat Commun. 2021 May 31;12(1):3321. 3. Liu JH, Zhang M, Wang Q, et al. Distinct roles of astroglia and neurons in synaptic plasticity and memory. Mol Psychiatry. 2022 Feb;27(2):873-885. 4. Xu JN, Li JT, Xu RX, et al. The multilevel exploration test, a novel paradigm to measure exploratory behavior in depression animal models and the involvement of the PL-ZI circuit. Acta Pharmacol Sin. 2026 May 19.
