笔者导读
「感恩您们在无声的世界里谱满了动听的声音。有声的世界真的很美！」这是来自耳聋患者聪聪（化名）妈妈感谢信中的一句话，她要感谢的正是复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队。据悉，早在 2022 年，舒易来教授团队启动了全球首个先天性耳聋基因治疗的临床试验，并相继见证了多个催人泪下的时刻，改变了众多家庭的命运。
舒易来教授曾提到，一位患儿的母亲说道：「只要有一线希望，我们就愿意等待。」这句话一直萦绕在团队心头，并持续影响团队后续工作的开展。虽然每一步都困难重重，但团队一直在砥砺前行，解决了一个又一个看似无解的问题。舒易来教授常对学生说：「科学研究意味着学会解决前人未曾解决的问题。」
背景简介
近年来，舒易来教授团队围绕基于基因置换或 CRISPR/Cas9 基因编辑的遗传性耳聋基因治疗、内耳毛细胞再生和听觉保护的研发及临床转化等开展系列研究，相关研究成果发表在 The Lancet、Nature 等国际顶尖期刊，成功帮助多名耳聋患者进入「有声世界」。（小编对部分研究成果做了解读，欢迎大家在评论区继续补充~）
2022 年 2 月 24 日，团队在 Cell Research 杂志发表了题为 Treatment of autosomal recessive hearing loss via in vivo CRISPR/Cas9-mediated optimized homology-directed repair in mice 的论文，证实了基于 CRISPR/Cas9-HMEJ 技术，能够成功纠正隐性遗传性耳聋小鼠模型听觉毛细胞中的致病点突变，促使内毛细胞静纤毛形态得以修复，听觉功能亦获得显著提升，为遗传性耳聋的精准干预及后续临床转化奠定了科学基础。
2022 年 7 月 21 日，团队在 Science Translational Medicine 杂志发表了题为 Rescue of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of mini dCas13X-derived RNA base editor 的论文，研究基于 mxABE 这种 dCas13X 的 RNA 单碱基编辑器，对 MYO6 基因突变所致的耳聋进行了治疗，并成功改善了耳聋模型的听力。据悉，这也是当时首个基于 RNA 单碱基编辑技术治疗显性遗传性耳聋的成功案例。
2024 年 1 月 24 日，团队在顶级医学杂志 The Lancet 发表了题为 AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial 的论文，报道了全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验成果，证明了 AAV1-hOTOF 基因治疗具有良好的安全性、耐受性和有效性，展现了基因治疗对于治愈遗传性耳聋的临床价值，开启了耳聋基因治疗的新纪元。
2024 年 6 月 5 日，团队在 Nature Medicine 杂志发表了题为 Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results 的论文，研究评估了双侧 AAV 基因治疗在 5 例 DFNB9 儿科患者中的安全性与有效性，研究期间未发生剂量限制性毒性或严重不良事件，所有患者均实现双侧听力重建，此外，全部 5 例患者的言语感知能力及声源定位能力均获恢复，提供了双侧 AAV 基因治疗遗传性耳聋安全性与有效性的初步证据。
2024 年 8 月 12 日，团队在 Nature Biomedical Engineering 杂志发表了题为 A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness 的论文，证实基于腺嘌呤碱基编辑器介导的基因编辑疗法，可有效纠正 OTOF 基因的致病突变，且无明显脱靶效应，使内耳内毛细胞的耳畸蛋白（Otoferlin）表达水平恢复约 88%，表明碱基编辑器或可成为治疗遗传性耳聋的有效手段。
2025 年 5 月 2 日，团队在 Nature Human Behaviour 杂志发表了题为 Preliminary evidence for enhanced auditory cortex activation and mental development after gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9 的论文，揭示了基因治疗后听觉皮层的动态神经重塑过程及儿童发育变化，发现实施基因治疗后，受试者在受到音乐、言语刺激时，其听觉皮层的激活增强，且其综合发育水平及智力发育水平亦有所提升。
2025 年 10 月 23 日，舒易来教授领衔在 Med 杂志发表了题为 International expert consensus on gene therapy for hereditary hearing loss: Based on clinical trials 的论文，通过召集全球包括中国、美国、西班牙、英国、韩国和德国等国家的 46 位耳科学、遗传学、听力学、基因治疗及听觉康复等多学科领域专家，发表了全球首个遗传性耳聋基因治疗国际专家共识，为全球遗传性耳聋基因治疗的临床实施提供了首个标准化参考框架。
最新研究
2026 年 4 月 22 日，舒易来教授领衔的合作团队在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为 Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years 的研究论文，表明 AAV1-hOTOF 治疗在更广泛年龄范围人群中耐受性良好且有效，治疗获益可持续长达 2.5 年，为 DFNB9 及其他遗传性耳聋的基因治疗提供了重要临床证据和参考框架。
图片来源：Nature
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10393-y
本研究是一项在八个中心开展的单臂、多中心试验，共纳入 42 名 OTOF 基因突变致先天性重度-极重度耳聋患者，年龄范围为 0.8-32.3 岁，在接受 AAV1-hOTOF 治疗后，随访时间最长 2.5 年。主要终点为 6 周内的剂量限制性毒性，次要终点评估有效性和不良事件。
结果表明，AAV1-hOTOF 治疗安全性表现优异，治疗后未出现剂量限制性毒性与严重不良事件，仅 3 例发生中性粒细胞减少且自行缓解，常见不良事件主要包括淋巴细胞升高（45%）、胆固醇升高（43%），均可控可逆。同时，载体 DNA 在 85% 患者中未检出，载体播散风险低，整体耐受性良好。
听力恢复效果显著且持久。90% 患者（38/42 人，43/48 耳）实现有效听力改善，听觉脑干反应阈值从基线的大于 97 dB nHL 逐步稳定改善至 2.5 年时 42±5 dB nHL，行为测听阈值从大于 96 dB HL 改善至 37±5 dB HL。研究人员发现，首次听力改善时间最早可以出现在治疗后第 5 天，听力在 6 周内显著改善，且听力在 2.5 年内呈持续改善趋势。
图片来源：Nature
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10393-y
此外，伴随听力恢复，受试者的言语感知能力也同步显著提升。多项听觉与言语评分大幅提高，例如，婴幼儿有意义听觉整合量表（IT-MAIS/MAIS 评分）：从 0 分提升至 32 分（满分 32）；有意义使用言语量表（MUSS 评分）：从 3 分提升至 40 分（满分 40）等。部分患者达到了足以进行电话交流的言语感知水平，并在日常交流中轻松听懂。在安静环境下，双音节词识别率的中位值从基线时的 0% 提高至 52 周时的 62.9% 和 2.5 年时的 95.3%；在噪声环境下，双音节词识别阈值的中位值从 26 周时的 5.0 dB 声压级改善至 52 周时的-2.0 dB SPL 和 2.5 年时的-2.4 dB SPL，表明其在噪声环境下识别能力亦明显增强。
图片来源：Nature
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10393-y
在对影响疗效的因素进行分析时，研究人员发现，0.5 至 18 岁的参与者听力恢复程度显著优于 18 岁及以上的成年人；基线时畸变产物耳声发射（DPOAE）数量越多、信噪比越高，治疗后听力改善越好；在 OTOF 变异类型方面，携带双等位基因非截断突变（NT/NT）的患者相比携带截断突变（T/T 或 NT/T）者表现出更低的治疗后行为测听阈值，即听力恢复更佳。此外，未观察到明显的剂量依赖性疗效差异，而双侧治疗和既往人工耳蜗植入主要与更高的言语感知评分相关，而非直接影响听力阈值的改善。
因此，该研究通过多中心临床试验证实，AAV1-hOTOF 基因治疗对 OTOF 相关先天性耳聋具备良好安全性与确切长效疗效，可在婴儿至成人的广泛年龄范围内实现稳定听力与言语功能恢复，且疗效与年龄（儿童优于成人）、基线耳声发射状态（DPOAE 越好疗效越佳）及 OTOF 变异类型（非截断突变优于截断突变）密切相关，该疗法为遗传性耳聋提供了安全有效的治疗策略。
据悉，这也是迄今为止针对先天性耳聋基因治疗中规模最大、随访时间最长的一项临床试验研究，涵盖了已报道参与者中年龄最小和最大的个体，为未来针对 DFNB9 及其他形式遗传性耳聋的基因治疗开发提供了有价值的参考。
研究局限性
研究团队在文章中指出，本研究所涉及的剂量范围相对较窄，以及具备长期随访的参与者数量有限。此外，基因治疗在中度至中重度听力损失患者中的可行性仍需未来的研究进一步确定。虽然说文章指出了年龄、DPOAE 等因素对治疗结局有影响，但对未实现听力恢复患者的确切原因仍不明确，需要更加深入的研究去解析。
相关启示
舒易来教授团队长期深耕耳聋基因治疗领域、攻坚克难并最终取得突破性成果。舒易来教授曾提到：我们经常在颞骨标本上模拟内耳递送，有时条件十分艰苦，我们反复讨论并测试各种方案，有些决策需要数月才能敲定。这恰恰反映了众多科研人员「长期主义」的真实写照。在面向重大临床需求的原创研究时，必须坚守长期主义，保持科研定力，在技术瓶颈、转化困难与高风险压力下持续深耕，只有这样才能实现从基础研究到临床应用的关键跨越。
