2026 年 4 月 30 日，兰州大学曾会应团队与麦吉尔大学李朝军团队合作在分子骨架编辑领域取得重要进展。研究团队发展了一种面向吲哚骨架的精准编辑策略，实现了吲哚 C2 位碳原子的单碳替换与同步官能化，研究成果发表在 Science 上。该方法不仅可在同一反应中完成吲哚骨架重组，还可实现 C2 位的氘代、烷基化、芳基化、酰基化以及 13C 同位素标记，为复杂分子的后期修饰、药物发现和天然产物高效合成提供了新工具。 Science, 2026, 392, 512-518; https://www.science.org/doi/10.1126/science.aec3587 吲哚是药物和天然产物中最重要的含氮杂环骨架之一，广泛存在于临床药物、生物活性分子及天然产物中。长期以来，吲哚骨架的结构改造一直是有机合成研究的核心方向之一。然而，相较于传统外围 C–H 键官能团化，直接对芳香杂环骨架进行原子级重塑更具挑战：既要打破稳定的芳香体系，又要精确控制重组路径和反应选择性。 针对这一难题，研究团队提出了一种分子内多级串联的骨架编辑策略。该策略以色胺衍生物为底物，利用其 C3 位的乙胺侧链作为内嵌式连接单元，通过「装载 — 解锁 — 移除 — 环化」四个连续阶段，完成吲哚 C2 位的单碳替换。具体而言，反应首先通过酰胺化将目标官能团引入底物侧链；随后在光照条件下发生分子内 [2+2] 环加成及逆 [2+2] 开环，打破原有吲哚骨架；接着经光诱导脱羰过程移除原始碳原子；最终发生环化与重新芳构化，重建新的吲哚骨架。该方法在单一反应体系内依次完成骨架开环、碳原子脱除以及环化再芳构化，构建了一条高效的吲哚单碳替换路径。 研究结果表明，该方法具有很好的普适性和应用潜力，可实现多种类型官能团在吲哚 C2 位的高效引入，并对多种复杂结构表现出良好兼容性。除常见芳基、烷基和酰基外，该策略还适用于氨基酸、多肽以及药物和天然产物片段等复杂的分子体系，显示出在复杂分子后期修饰中的应用价值。与此同时，研究团队还实现了吲哚骨架 C2 位的氘代和 13C 同位素标记，为药物代谢研究、分子示踪和标记化合物的构建提供了新的方法。 在合成应用方面，该策略展现出突出的效率优势。研究人员将其用于复杂单萜吲哚生物碱 quebrachamine 的全合成，仅用 4 步即完成目标分子的构建，总收率达到 31%。使得这个分子的合成路线从以前的最短 9 步，最长 17 步缩短至目前的 4 步，不仅显著缩短了合成步骤，也获得了目前为止最高的合成总收率，显示出该骨架编辑策略在复杂天然产物合成中的独特价值。 机理研究进一步揭示了该反应过程。通过 13C 同位素示踪、GC（气相色谱）和 GC–MS（气相色谱-质谱联用）检测，研究团队证实被替换掉的原始吲哚 C2 碳原子以一氧化碳形式释放；交叉实验则表明该转化是个分子内骨架重排的过程。结合密度泛函理论计算，作者认为该反应经历了光诱导的 [2+2] 环加成、逆 [2+2] 开环、脱羰以及酸促进环化 – 芳构化的多级串联反应机理。这一认识为后续底物设计和方法拓展提供了理论依据。
