在 1 型糖尿病（T1DM）的临床管理中，自身免疫导致的胰岛 β 细胞破坏以及由此产生的终身外源性胰岛素依赖，始终是严重威胁患者健康与生活质量的核心难题。 尽管以抗 CD3 单克隆抗体为代表的免疫调节治疗为保护残存 β 细胞功能带来了曙光，但患者间应答差异显著、治疗耐受/耐药等现实挑战依然突出。 因此，深入阐明 T1DM免疫发病机制、寻找预测免疫应答的生物标志物及全新的干预靶点，具有极高的临床价值与转化前景。 在 2026 年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，中南大学湘雅二医院李霞教授团队携两项突破性原创研究重磅亮相，分别从“肠道菌群代谢物对致病性 T 细胞的转归调控”与“细胞代谢-免疫检查点对免疫治疗应答的塑造”双重维度发出“中国声音”。 李霞 教授 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任 教授、主任医师、博士生导师 中南大学湘雅医学院内分泌与代谢病学系主任 国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任 中华医学会糖尿病学分会常委、1 型糖尿病学组组长 中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委 四大慢病重大专项负责人；获国家科技进步二等奖 研究一：梭状芽孢杆菌 C. scindens 来源的去氧胆酸抑制CD226⁺CD8⁺ T 细胞诱导 1 型糖尿病缓解 研究背景与研究设计 T1DM是由自身反应性 T 细胞介导胰岛 β 细胞破坏的自身免疫性疾病，患者需终身依赖外源性胰岛素。研究团队前期通过单细胞转录组学鉴定出 T1DM 特异性的 CD226⁺CD8⁺ T 细胞亚群，并阐明了其调控疾病缓解的内源性机制，但其上游调控机制尚未明确。鉴于肠道菌群与 T1DM 免疫应答密切相关，本研究旨在从肠道菌群视角探索 CD226⁺CD8⁺ T 细胞调控 T1DM 缓解的新机制。 研究团队结合 T1DM 横断面与纵向队列（缓解者与非缓解者），整合粪便宏基因组学与机器学习算法，筛选与 T1DM 胰岛功能及 CD226⁺CD8⁺ T 细胞最密切相关的肠道菌群。同时，利用非定向代谢组学分析 T1DM 患者血清中菌群代谢物的变化，并结合细胞代谢组学、流式细胞术、RNA-seq、体外干预实验及 NOD 小鼠模型，系统解析菌群介导的信号通路。 研究结果 研究取得了一系列突破性发现： 菌群与代谢物特征：粪便宏基因组学显示，C. scindens 在 T1DM 缓解期患者肠道中显著富集；机器学习分析表明，基线 C. scindens 丰度可预测 T1DM 患者未来两年胰岛功能的衰退速率。 血清去氧胆酸显著升高：非定向代谢组学证实，C. scindens 的主要代谢产物——去氧胆酸（DCA）在 T1DM 缓解期患者血清中水平显著升高。 体外及体内干预效应：体外实验表明去氧胆酸可调控 CD8⁺ T 细胞中 CD226 的表达与活性。更重要的是，在 NOD 小鼠模型中，口服去氧胆酸钠可显著降低 CD226⁺CD8⁺ T 细胞比例，减轻胰岛炎，并延缓 T1DM 疾病进展。 研究小结 本研究证实 C. scindens 产生的去氧胆酸通过减少 CD226⁺CD8⁺ T 细胞，介导了 T1DM 缓解期的发病机制。该发现不仅深化了对肠道菌群影响T1DM 免疫发病机制的理解，更为开发基于胆汁酸调控的 T1DM 治疗策略提供了强有力的循证依据。 研究二：DHCR7 作为早期代谢-免疫检查点决定 CD8⁺ T 细胞命运及 1 型糖尿病免疫治疗应答 研究背景与研究设计 自身免疫攻击是T1DM 的核心病理机制，免疫治疗虽能保护部分患者的 β 细胞功能，但临床应答异质性大且易出现耐受。为明确预测治疗应答的早期特征及驱动靶点，研究团队利用接受抗 CD3 免疫治疗（如 Teplizumab）T1DM 患者的纵向外周血 Bulk RNA-seq 及单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据进行深入挖掘。 随后，通过流式细胞术和细胞外能量代谢分析评估 7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）对人 CD8⁺ T 细胞功能与代谢的影响，并在 STZ 诱导及 NOD 糖尿病小鼠模型中评估靶向 DHCR7 的干预疗效。 研究结果 研究揭示了胆固醇代谢与 T 细胞免疫应答的全新偶联机制： 早期免疫签名预测应答：抗 CD3 治疗启动后 6 个月内外周血的免疫基因表达谱，能够精准提前区分应答者与非应答者。 胆固醇缺乏亚群与 DHCR7 靶点：单细胞分析锁定胆固醇缺乏的 CD8⁺ T 细胞亚群是决定免疫治疗应答的关键因素。胆固醇合成关键酶 DHCR7 充当了决定 CD8⁺ T 细胞在“干细胞样”（stem-like）与“耗竭型”（exhausted）命运之间平衡的代谢-免疫检查点。 分子机制：在 CD8⁺ T 细胞激活过程中抑制 DHCR7，可增强其耗竭特征，同时降低葡萄糖摄取及糖酵解活性。机制分析表明，阻断 DHCR7 导致细胞内胆固醇水平下降并激活 I 型干扰素信号通路，进而诱导 T 细胞进入耗竭样状态。 体内协同增效：药理学抑制 DHCR7 可延缓 STZ 小鼠糖尿病发病；在 NOD 小鼠中，DHCR7 抑制剂与抗 CD3 疗法联合使用可显著减轻胰岛炎，大幅提升免疫治疗的整体临床获益。 研究小结 基于外周血的早期免疫特征能够有效提前预测 T1DM 免疫治疗应答并优化患者分层。DHCR7 作为调控 CD8⁺ T 细胞命运的关键代谢-免疫检查点，靶向干预 DHCR7 有望成为克服免疫干预耐受、提升 T1DM 免疫治疗疗效的全新突破口。 1型糖尿病（T1D）的疾病缓解与精准免疫治疗一直是国际内分泌与代谢病学界关注的焦难点。中南大学湘雅二医院李霞教授团队在 EASD 2026 上公布的两项原创性研究，为这一领域的临床转化开辟了全新路径。 两项突破性研究相辅相成，深度展现了中国学者在T1DM免疫发病机制与精准干预方向的创新实力，也为全球T1DM患者实现胰岛功能保护与长效缓解贡献了宝贵的“中国方案”。 近年来，1型糖尿病的研究重点正由单纯控制血糖，逐步转向保护残存β细胞功能和重建免疫耐受。然而，无论是疾病自然缓解，还是免疫治疗后的临床获益，均存在显著个体差异。如何识别决定疾病转归的关键免疫状态，并寻找具有可干预性的上游调控因素，是当前亟待突破的核心问题。此次公布的两项研究分别聚焦肠道菌群和胆固醇代谢，但共同指向一个关键科学问题：机体内外源性的代谢信号如何重塑致病性CD8⁺ T细胞状态，并最终影响疾病缓解与免疫治疗应答。 第一项研究构建了“C. scindens—去氧胆酸—CD226⁺CD8⁺ T细胞”这一菌群–代谢物–免疫细胞调控轴。其创新之处在于，不仅发现缓解期相关菌群和循环代谢物特征，还将其与患者远期胰岛功能、特定致病性T细胞亚群及NOD小鼠干预结果相互印证，使肠道菌群研究从相关性描述进一步走向机制解析。该研究提示，未来或可通过菌群重塑、代谢补充或胆汁酸信号调控，促进免疫稳态恢复并延长T1D缓解期。 第二项研究则直面免疫治疗应答异质性这一临床难题。研究表明，治疗后前6个月的早期外周血免疫变化已蕴含远期疗效信息，并进一步将应答相关特征聚焦至胆固醇缺乏的CD8⁺ T细胞状态。DHCR7并非仅是胆固醇合成酶，更可能是连接胆固醇代谢、T细胞命运与治疗敏感性的关键代谢–免疫检查点。DHCR7抑制与抗CD3治疗在动物模型中的协同效应，也为“代谢干预联合免疫治疗”提供了新的策略依据。 从整体上看，两项研究分别回答了两个相互关联的问题：一是疾病自然缓解可能如何形成，二是免疫治疗应答如何被早期识别并进一步增强。两项研究从不同层面共同揭示了：T1D的缓解和免疫治疗应答并非单一免疫通路决定，而是菌群代谢、细胞内代谢与T细胞功能状态共同作用的结果。 未来仍需在更大规模、独立且具有不同人群特征的前瞻性队列中验证相关标志物，同时系统评估去氧胆酸及DHCR7抑制的剂量窗口、长期安全性和组织特异性。随着这些关键问题得到解决，基于早期免疫分层并联合代谢靶向干预，有望推动T1D免疫治疗由经验性应用走向真正的精准化和个体化。 参考文献 [1]Li X, Zhong T, Jiang A, Liu T, Zhao B. C.scindens-derived deoxycholic acid inhibits CD226+CD8+T cells to induce the remission of type 1 diabetes [Abstract 90]. In: 62nd EASD Annual Meeting; 2026. Diabetologia, 2026. [Clinical Trial Registration Number: SQ2016YFSF110035] [2]Li X, Li X, Lin X, Yu Y, Lei K, Zhong T, Zhao B, Zhou Z. DHCR7 acts as an early metabolic-immune checkpoint that shapes CD8+ t cell fate and immunotherapy response in type 1 diabetes [Abstract 452]. In: 62nd EASD Annual Meeting; 2026. Diabetologia, 2026.
