这朵「致幻蘑菇」再登 Science：不仅能延长寿命、改善心理健康，两剂裸盖菇素还能提前拦住化疗副作用

裸盖菇素是一种天然存在于某些蘑菇中的化合物，近年来因其在神经精神疾病治疗中的潜力而备受关注。其作用机制已从单一的 5-HT2A 受体激动框架，拓展至神经可塑性调控、脑网络重组乃至抗衰老等多个维度。2021 年， 邵玲小团队发现单剂量即可诱导前额叶皮层树突棘密度增加约 10% 并持续至少 1 个月（Neuron，2021）；相关研究还进一步揭示胞内 5-HT2A 受体激活是促神经可塑性的关键（Science，2023）；两年后，裸盖菇素首次被证实可延长细胞寿命并提高老年小鼠存活率，当剂量提升至 100 μM 时，延寿幅度更是高至 57%（npj Aging，2025）。此外，裸盖菇素还可影响 ERBB4 表达及 NRG1/ERBB4 信号通路，提示其作用靶点可能更为广泛（Neuron，2016）。然而，上述研究多聚焦于中枢神经系统。该研究则另辟蹊径，首次揭示了裸盖菇素对外周感觉神经元的直接保护作用及其在 CIPN 预防中的独特价值。

2026 年 9 月 3 日，美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 Moran Amit 团队与 Patrick M. Dougherty 团队领衔在 Science 发表最新研究，首次揭示裸盖菇素可通过激活外周感觉神经元上的 5-HT2A 受体，启动 TrkB-Akt-PAK5-MAP2-KIF5B 信号通路，使线粒体沿轴突顺向运输，从而在化疗前给药时预防化疗诱导的周围神经病变（CIPN）的发生。研究证明，该保护作用与裸盖菇素的致幻效应完全解耦 —— 非致幻性 5-HT2A 激动剂即可完全发挥其神经保护效果，突破了致幻剂临床转化的核心障碍，为开发无精神副作用的 CIPN 预防药物开辟了新路径。

图 1 文章来源（Science）

为评估裸盖菇素对 CIPN 机械性痛觉过敏的影响，研究通过小鼠 von Frey 测试发现裸盖菇素两剂预处理即可完全预防顺铂所致机械性痛觉过敏，保护效应覆盖 6 个化疗周期且适用于紫杉类药物，在不影响抗肿瘤疗效的同时还能减轻冷痛觉过敏及筑巢行为损害。机制层面，人皮肤活检及小鼠 DRG 原位杂交证实 5-HT2A 受体是裸盖菇素 CIPN 保护效应的必要靶点，该效应与致幻性完全解耦，且中枢 5-HT2A 信号参与调控疼痛中枢敏化。

图 2 裸盖菇素通过中枢 5 HT2A 受体调控 CIPN 痛觉过敏

为进一步解析裸盖菇素在中枢层面的作用机制，研究对 DRG 神经元进行全细胞膜片钳记录，发现裸盖菇素并不阻断外周及脊髓水平的伤害性信号传递。然而，离体 mPFC 脑片及脑电图显示，裸盖菇素可恢复化疗所致皮层自发活动抑制及 α、β、σ 频段异常。由此说明，裸盖菇素的中枢保护效应并非通过抑制伤害性信号上传实现，而是源于对皮层功能稳态的直接维持，与周围神经保护协同构成其抗 CIPN 的双重机制。

图 3 裸盖菇素通过 5 HT2A 保护中枢皮层信号，但不影响外周及脊髓伤害性传入

为继续阐明其外周保护作用的细胞与分子基础，研究继而转向周围神经系统，通过鉴定 5-HT2A 受体在感觉神经元亚型中的表达分布，证实裸盖菇素经外周 5-HT2A 受体维持触觉敏锐度、表皮内神经纤维密度及神经突完整性，并将化疗诱导的损伤/凋亡转录程序转向促存活与再生通路，从结构、细胞至分子层面系统性保护外周感觉神经元。

图 4 裸盖菇素经中枢和外周双重 5 HT2A 通路预防顺铂所致触觉减退

鉴于线粒体功能障碍是 CIPN 病理机制的核心环节，研究进一步聚焦于裸盖菇素对线粒体稳态的影响，发现裸盖菇素虽未恢复顺铂所致线粒体呼吸功能缺陷，但选择性维持轴突 ATP 及线粒体含量，同时恢复线粒体双向运输及运动速度。

图 5 裸盖菇素保护人源 iSN 线粒体运动与结构完整性

机制层面，RPPA 及 WB 证实裸盖菇素激活 TrkB-Akt-PAK5-MAP2-KIF5B 轴，上调微管稳定蛋白 MAP2 及顺向运输马达 KIF5B，逆转顺铂所致 KIF5B 异常磷酸化与 MAP2 降低。转录组验证其恢复线粒体代谢及 COPII/ESCRT 囊泡运输通路。Nav1.8-MitoTag 小鼠模型亦证实 TrkB 阻断可消除裸盖菇素对线粒体 DNA 拷贝数及轴突分布的保护效应。

图 6 裸盖菇素经 TrkB-Akt-PAK5-MAP2 轴保障线粒体快速轴突运输

最后，为验证上述机制是否适用于人类，研究对器官供者 DRG 转录组及独立患者皮肤活检进行分析。转录组显示裸盖菇素+顺铂组富集线粒体生物能量及翻译应激通路；皮肤活检中 5-HT2A 表达与线粒体标志物（TOMM20 r = 0.71）、结构蛋白（GAP43 r = 0.67）及 AKT-SNPH 轴（r = 0.72）显著正相关，且特异性优于 5-HT2C。KIF5B 与 5-HT2A 在神经束中共定位。综上，5-HT2A-线粒体运输网络在人类感觉神经元中保守存在，为临床转化提供了直接依据。

图 7 人类组织转录组及成像验证

结语：

该研究首次揭示了裸盖菇素经外周与中枢双重 5-HT2A 受体通路防治 CIPN 的机制。外周上，其通过激活 TrkB-Akt-PAK5-MAP2-KIF5B 轴维持轴突线粒体顺向运输与神经纤维完整性；中枢上，则协同维持皮层电生理稳态。尤为重要的是，该神经保护效应与致幻性成功解耦，不仅在人类组织中高度保守，也为开发安全、高效的无精神副作用 CIPN 临床预防药物奠定了坚实基础。