临床上，接受抗 PD-1 治疗的肺癌或黑色素瘤患者中，体重指数偏高的人往往活得更久。这与肥胖会削弱免疫力的常识相冲突，也长期缺乏机制解释。加拿大麦吉尔大学、蒙特利尔大学的研究团队没有从体重本身入手，而是追问了一个被忽略的问题：高体重指数患者的饮食习惯是否塑造了某种特殊的肠道菌群？近日，他们在 Nature 发表题为「Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy」的研究论文，答案指向饮食与肠道菌群的协同作用，而非肥胖代谢状态。
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https://doi.org/10.1038/s41586-026-10750-x
要理解肥胖悖论，先要跳出单一高脂饮食的鼠粮模型。研究团队设计了 12 种饲料，从低脂、高脂、西式、生酮到地中海、日式、素食、美式，再到用菊粉、果胶、洋车前子替换纤维素的低脂变体，几乎覆盖了人类常见的饮食谱系。连续喂养 15 周后，小鼠呈现出从瘦到肥胖的连续代谢谱；但当给它们接种肺癌 HKP1 肿瘤并使用抗 PD-1 治疗时，疗效却与体重、体脂率、糖耐量、胰岛素或瘦素水平均不相关。真正区分敏感与耐药小鼠的，是它们肠道菌群的组成。
图片来源 Nature
肥胖本身不是关键，饮食塑造的菌群才是
按免疫治疗反应排序后，一个反直觉的模式浮现：高脂、美式、阿斯巴甜等部分致肥胖饮食属于敏感组，而地中海、生酮、洋车前子等饮食反而耐药。菌群测序显示，敏感小鼠肠道中乳杆菌属显著富集，其中约氏乳杆菌丰度最高；耐药小鼠则以拟杆菌属为主。菊粉饮食的出现打破了简单的肥胖逻辑 —— 这种非致肥胖饮食同样敏感，说明决定疗效的不是胖瘦，而是饮食塑造的特定菌群生态。
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研究团队用饮食切换实验直接检验了饮食与菌群的主从关系。原本耐药的洋车前子饮食小鼠在用药前短期改吃高脂饮食，迅速获得治疗敏感性；反过来，敏感的高脂饮食小鼠改吃洋车前子饮食，疗效则被抹除。更有挑战性的是粪菌移植：把耐药小鼠的粪菌移植给持续高脂饮食的小鼠，后者依旧对免疫治疗敏感。这意味着饮食环境能够覆盖供体菌群的原有特征，主动筛选或重塑出一个有利于治疗的菌群生态系统。
去氨基酪氨酸连接饮食、菌群与肿瘤免疫
菌群如何影响肿瘤免疫？代谢组学提供了线索。敏感小鼠血清中芳香族氨基酸代谢通路显著活跃。体外实验显示，脱氨基酪氨酸（DAT）能增强肿瘤内 CD8+ T 细胞产生 IFN-γ 和 TNF 的能力；直接给耐药饮食小鼠补充 DAT，也能恢复治疗反应。约氏乳杆菌与高脂饮食的组合尤为关键，两者协同推动了脱氨基酪氨酸相关代谢轴。
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高体重指数患者的治疗优势，可能源于饮食习惯而非体重
动物实验需要人体数据支撑。研究团队分析了数十例接受免疫治疗的非小细胞肺癌患者血浆代谢物，发现治疗响应者同样富含 DAT 下游代谢产物。人 - 鼠粪菌移植进一步验证：来自高体重指数患者的菌群能让小鼠对免疫治疗产生反应，而低体重指数患者菌群则无此效果。当一名免疫治疗耐药的肺癌患者粪菌被移植后，接受高脂饮食的小鼠仍能获益，洋车前子饮食的小鼠却持续耐药 —— 饮食环境改写了同一供体菌群的治疗表型。
这项研究把「肥胖悖论」的解释从体重秤转移到了餐盘上。高体重指数患者对免疫治疗的额外获益，可能并非来自脂肪组织或代谢紊乱，而是其饮食习惯塑造了一种有利于抗肿瘤免疫的肠道微生态。这一视角为临床提供了新的干预窗口：短期饮食调整或特定微生物代谢物补充，可能成为增强免疫治疗疗效的策略，而无需让患者长期承受致肥胖饮食的风险。
不过，地中海饮食虽高脂却未显示获益，说明脂肪来源与类型同样重要；菊粉饮食虽瘦却有效，也意味着约氏乳杆菌和去氨基酪氨酸通路并非唯一答案。此外，人体粪菌移植中低体重指数组的响应者均来自同一临界体重指数供体，这一结论在更大规模、涵盖不同癌种和治疗线数的前瞻性队列中还需进一步验证。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10750-x
