脑血管网络如同大脑的「 生命线 」，其高度分支的结构精准支撑着大脑繁重的生理代谢需求。在大脑发育的早期阶段，这套网络并非一步到位，而是要经历一场大刀阔斧的「 塑形 」— 通过广泛的血管修剪剔除冗余，将最初错综复杂的血管网络重塑为高效精简的成熟结构。在这一过程中，常驻于脑实质的小胶质细胞因其迁移与吞噬能力，一直被视为神经环路重塑的「清道夫」。然而，尽管它们与脑血管在解剖学上紧密毗邻，但关于小胶质细胞是否以及如何辅助脑血管修剪，长期以来仍是悬而未决的科学谜题。
近期，中国科学院动物研究所焦建伟团队在 Nature Neuroscience 发表了题为 Microglia prune developing cortical blood vessels through PD-1 signaling 的研究成果。该研究首次在活体层面捕捉到小胶质细胞修剪脑血管的动态过程，并开创性地揭示了「PD-L1/PD-1」信号轴作为指挥这一过程的「 分子开关 」改写了小胶质细胞仅作为免疫监视者的传统认知，为脑血管发育异常相关疾病的治疗提供了全新的靶点。
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为了直观观察这一动态现象，研究团队利用高分辨率共聚焦显微镜对出生后小鼠的大脑皮层进行了长达数小时的活体延时成像。研究人员发现，在出生后第 11 天（P11）这一关键窗口期，一部分小胶质细胞会特异性地靠近并包裹直径较小的毛细血管。随后，这些小胶质细胞会伸出伪足，逐步「 包裹 」并介导血管体积的缩小直至消失。
通过特异性清除小胶质细胞的实验，团队证实，一旦失去这些细胞，大脑皮层的血管分支数量和总长度均出现异常增加，导致血管网络无法完成正常的「去冗余」过程。这表明，小胶质细胞在脑血管重塑中扮演着不可或缺的 「辅助修剪」角色。
是什么赋予了小胶质细胞这把「修剪剪刀」？研究团队将目光投向了著名的免疫检查点分子 PD-1。以往，PD-1 主要在 T 细胞中作为「免疫刹车」而被熟知。然而，该研究发现，在发育期的大脑中，小胶质细胞高表达 PD-1，且其缺失会导致小胶质细胞数量减少、溶酶体含量下降，吞噬能力严重受损。
为了寻找 PD-1 的下游效应分子，团队通过转录组测序筛选出了分泌蛋白 CD5L。研究发现，PD-1 信号正是通过调控 SHP-1/Erk1/2/mTOR 通路，指挥小胶质细胞分泌 CD5L。
更具突破性的是，团队发现 CD5L 就像是给小胶质细胞配备了「导航仪」。它能够直接与脑血管内皮细胞上的 CD36 受体结合，从而精准引导小胶质细胞靶向并吞噬冗余的脑血管。通过在体回补实验，研究人员证实，外源添加 CD5L 能够成功挽救因 PD-1 缺失导致的血管修剪障碍。
综上所述，这项工作不仅填补了小胶质细胞参与脑血管发育机制的知识空白，更将 PD-1 的生物学功能从外周免疫和肿瘤免疫治疗拓展至中枢神经系统发育领域。该机制的阐明，为理解自闭症、智力障碍等神经发育疾病，以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病中血管与免疫异常的病理机制打开了新窗口，有望催生出通过靶向小胶质细胞重编程来治疗脑血管畸形的创新疗法。
中国科学院动物研究所焦建伟研究员为本文通讯作者。山东医药大学校聘教授（原焦建伟课题组博士）张梦甜、焦建伟课题组博士后王岩岩为该研究的共同第一作者。
PD-L1/PD-1 信号轴调控小胶质细胞修剪脑血管的示意图
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