IF 37：下一代减肥神药，无需抑制食欲？国人团队发现，这种组合不仅高效护肝，还有望逆转肥胖并发症

过去几年，「减肥神药」GLP-1 类药物几乎重塑了代谢疾病的格局。但热闹背后，一个越来越现实的问题也浮现出来：肥胖最棘手的问题就是肥胖本身会长期推动胰岛素抵抗、血脂异常、脂肪肝和心脑血管代谢异常「多米诺骨牌」一样的成串出现；那么下一代代谢疗法拼搏的目标，可能不是谁能够更强地阻止食欲，而应该是谁的治疗效果可以更精准地创造肝脏、脂肪、心脏及免疫炎症之间的机体稳态。

FGF21 刚好是在这种背景中成为新的代谢医学治疗靶点。作为一种肝脏合成的重要内分泌代谢分子，FGF21 参与禁食、脂类氧化、酮体生成和糖脂代谢重编程。FGF21 类似物近年来  MASH、血脂异常、心脏代谢疾病中的临床和基础研究也蓬勃发展（Cell Metabolism，2007；NEJM，2023），提示 FGF21 的「亮点」可能不在于从根源上重现 GLP-1 通过食物摄取抑制效果，更可能是对其广谱器官保护的再度激活。

围绕这一方向，香港大学徐爱民团队开展了一些列研究。2022 年，团队于Circulation 发文证实，运动可通过 FGF21–Sirtuin 3 保持线粒体完整性，进而对抗糖尿病心肌病；2025 年 2 月，该团队与合作组在 Nature Communications 发表成果，明确 FGF21 可以通过改善心肌线粒体生物能量学保护 HFpEF 小鼠；同年 11 月，团队再登 Cell Metabolism，揭示肠道菌群 — 脂肪组织轴改变可溶性 IL-6 受体进而导致运动获得血糖、胰岛素敏感性的个体差异。以上系列研究串起最终一个关键点：代谢获益并不是来自某个器官，而是来自各脂肪因子、线粒体功能、炎症、靶器官反应的耦合。

2026 年 7 月 16 日， 徐爱民团队在 Cell Metabolism 上发表的新研究进一步把 FGF21 与另一种经典代谢激素 —— 瘦素联系起来。瘦素曾经被看作治疗肥胖的关键靶点，但是绝大多数肥胖人都没有缺乏瘦素，只是瘦素严重缺乏伴瘦素抵抗。研究发现 FGF21 激活脂肪细胞分泌脂联素，进而通过 STAT1 磷酸化提高肝细胞功能性瘦素受体 Leprb 的表达，阻止肥胖导致的外周瘦素抵抗；长效 FGF21/瘦素双激动剂在 MEOB 小鼠上更显著地逆转肥胖引起的胰岛素抵抗、高血糖、高血脂和 MASLD，而且不依赖食物降低，这个发现提示 FGF21 联合瘦素并非「简单的联合用药」，而是催发肝脏对瘦素的反应，开启肥胖伴发多病共存的一种超越食欲抑控的新处理逻辑。

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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.06.021

FGF21/瘦素双激动剂：把「减重」推进到肥胖并发症的系统性逆转

研究人员第一个面临的是一个经典问题：瘦素要减轻肥胖、增加能量消耗，但肥胖时机体有高瘦素血症伴瘦素抵抗，外源瘦素毫无效果。作者由此思考：假如 FGF21 可恢复瘦素敏感性，那么联用两者，不仅仅可以减重，而且可以重新激活被肥胖「屏蔽」的代谢能力。

为了验证这一点，研究人员先在高脂饮食引起的肥胖小鼠中相比 FGF21、瘦素和两者合用的效果；紧接着搭建了一个长循环的 FGF21/瘦素双激动剂 FGF21-Fc-leptin，与 FGF21-Fc、Fc-leptin、Fc 等对照品比较。设计了肥胖小鼠要测量的体重、脂肪量、血糖、胰岛素、C 肽、血脂、能量消耗、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性、丙酮酸耐受性和肝脏脂肪变等终点指标，想知道此策略是否成功改善肥胖的「多病共存」 现象。

结果显示，瘦素单药几乎没有明显疗效，FGF21 单药可以产生中等程度改善，而 FGF21/瘦素联合或长效双激动剂可以明显降低体重和脂肪量，改善肥胖引起的高血糖、高胰岛素血症、高血脂和 MASLD 等，并改善能量耗散和呼吸商，且这些代谢获益不依赖食物的消耗减少，提示这个策略并不是复制 GLP-1 类药物的「抑制食欲」 路径，而是通过改变外周代谢反应降低肥胖相关代谢并发症。这也使 FGF21/瘦素双激动剂上升至「肥胖相关多器官并发症干预药物」，即作为「减重药物」的价值潜力。

图 1  长效 FGF21/瘦素双激动剂显著改善肥胖相关代谢并发症

真正的关键靶点不是大脑，而是肝脏瘦素受体

发现 FGF21 与瘦素强强联手之后，研究者进一步好奇：协同究竟发生在哪里？常见的一种想法是瘦素的作用可能与下丘脑摄食控制有关，而本研究双激动剂效果并不导致食物摄入减少，所以作者的思路先移到外周组织，特别是肝脏。肝脏是糖异生、脂肪氧化和脂肪肝形成主要场所，也是大多数肥胖相关代谢并发症发生「 集结地」。

为证明肝脏上瘦素信号的必要性，作者建立了一种肝细胞特异缺失瘦素受体的小鼠。具体做法是，在吃了高脂饮食造成肥胖的 Lepr flox 小鼠上应用 AAV8-TBG-Cre，特异性缺失肝细胞上的 Lepr，并且与对照的小鼠一起接受 FGF21-Fc-leptin 注射，在此基础上对比两者体重、脂肪量、血糖、胰岛素、血脂、肝脏重量、肝脏甘油三酯/胆固醇含量、AST/ALT、脂肪组织形态以及能量代谢等差异。

结果十分关键：FGF21/瘦素双激动剂就可以明显改善肥胖、糖代谢或脂代谢紊乱、脂肪肝；可是，一旦敲除肝细胞的瘦素受体，这些药的作用明显减弱或没有。也就是说，FGF21/瘦素双激动剂的主要发挥药理的作用不仅仅是阻遏中枢之压抑进食，而是主要寄希望于肝细胞重新感受瘦素了。这个结果将「瘦素抵抗」这个笼统概念近一步引向肝脏外周相关途径，比以前对肥胖 MasLD、对胰岛素抵抗、血脂升高等，干预的办法更精准。

图 2 肝细胞瘦素受体是 FGF21/瘦素双激动剂发挥疗效的关键

FGF21 并非直接作用于肝细胞，而是通过脂联素重启瘦素敏感性

最后研究人员又想知道 FGF21 如何让肝细胞「重新听到瘦素的声音」。因为肝细胞中 FGF21 经典受体复合物中的成分 FGFR1、β-Klotho 不太丰富，作者猜测 FGF21 不太可能直接作用于肝细胞上，可能是一种从脂肪组织分泌的中介分子来传递 FGF21 信号。其中，脂联素就是最重要的中介分子，因为以前有研究报道脂联素可能是 FGF21 下游效应因子之一，参与糖脂代谢和器官保护。

为了验证这一机制，作者在原代小鼠肝细胞上用棕榈酸或油酸建立脂毒性，模拟肥胖情况下肝细胞的脂肪变性过程，给予细胞 FGF21、脂联素或者瘦素处理。结果发现，在脂毒性的肝细胞中，功能性瘦素受体 Leprb 的表达被下调；脂联素可以上调 Leprb 的水平，加重瘦素对糖异生的抑制、对脂肪酸氧化的增强和葡萄糖输出减少的效果。转录因子预测、ChIP 实验和验证 STAT1 抑制实验表明，脂联素可以诱导 STAT1 磷酸化和结合到 Leprb 的启动子上以增强 Leprb 的表达。

这一机制让整篇研究真正形成一个闭环：就是 FGF21 先作用于脂肪细胞，促脂联素分泌；脂联素再去作用于肝细胞，通过 STAT1 上调 Leprb；肝细胞恢复瘦素敏感后，瘦素才能够发挥抑制糖异生、改善肝脂肪变性和促进能效反应等效应。更重要的是，作者同样在人源原代肝细胞和肝的类器官中看到过这种现象，提示这个 「FGF21— 脂联素 — 肝脏瘦素受体」轴并不限于小鼠，可能具有一定的转化医学意义。它把肥胖新药设计的思路从「补充缺少的激素」推向「解决激素抵抗」，为提出治疗肥胖相关多疾病新型的新组合疗法提供了机制基础。

图 3 脂联素通过 STAT1 上调肝细胞瘦素受体，重启瘦素敏感性

从 GLP-1 药物的突显，到 FGF21、瘦素和脂联素一类内分泌因子出现「破冰现象」，肥胖治疗正在从「减肥」走向「恢复代谢平衡」。本文的最大启示是，瘦素治疗失败并不等于瘦素轴是无可抢救的；不是瘦素缺乏的问题，可能的问题是，在肥胖等靶组织里，尤其肝脏，对瘦素的信号失去响应性。

就在这个思路上，FGF21 不仅仅是单单的「减重」因子，它更像是脂肪－肝脏代谢过程「通信」的上游「活塞 」，它调控分泌脂联素，诱导肝细胞产生 STAT1 的 Leprb，重新使肝脏产生对瘦素的响应，改善糖异生、脂毒性、胰岛素抵抗、MASLD 以及肥胖伴发的并发症的治疗逻辑，从「补充激素」往前推进一步「解决激素抵抗 」。

当然，这项研究本身也有一些局限性。现有数据主要来自动物模型或短期干预，人原代肝细胞和肝类器官固然增加了人体转化意义，但仍不能仿真人体有复杂的神经内分泌、免疫炎症和多器官互作等因素造成的环境。而且，FGF21/瘦素的双激动剂或长期疗效，安全性，免疫原性、受体脱敏等，不同肥胖亚群中符合的边界都还需今后验证。

如果说 GLP-1 代表的是代谢治疗的上半场，解决的是「怎么把体重降下来」；那么 FGF21 联手瘦素所代表的，也许就是下半场的一种可能性：不只是减重，而是重建整个失衡的代谢网络，把高血糖、高血脂和脂肪肝一起往回拽。这条路还远没有走到临床终点，但它已经足够让人看到，后 GLP-1 时代的代谢药创新，可能正在从「更强」走向「更聪明」。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！