中国团队发现铁老化全新通路，绘制衰老研究完整干预路线图

衰老研究领域，传统的「自由基理论」早已显现出局限性。尽管氧化应激被公认为衰老的重要驱动因素，但以此为基础的广谱抗氧化干预手段，在一次次临床试验中接连折戟。这一现实提示着，衰老调控的背后，或许藏着更上游、更具特异性的关键节点。近年来，铁代谢紊乱与脂质过氧化在神经退行性病变、器官功能衰退中的作用逐渐被学界关注，但铁稳态失衡是否是灵长类衰老的普遍驱动力，能否通过靶向干预这一环节实现系统性的衰老延缓，始终是该领域悬而未决的核心问题。

2023 年 10 月 31 日，中国衰老标志物研究联合体多个课题组合作在  Nature 在线发表了题为  CHIT1-positive microglia drive motor neuron aging in the primate spinal cord  的研究论文 [1]。该研究历时 7 年，通过综合运用单细胞核转录组、神经组织学、神经电生理等技术手段，发现一群全新的在年老的灵长类动物的脊髓中特异存在的 CHIT1 阳性小胶质细胞亚型，并将其命名为 AIMoN-CPM（Aging-Induced Motor Neuron toxic CHIT1-Positive Microglia），这类细胞可以通过旁分泌 CHIT1 蛋白激活运动神经元中的 SMAD 信号，进而驱动运动神经元衰老，而补充维生素 C 可抑制脊髓运动神经元的衰老和退行。

2024 年 11 月 4 日，中国科学院动物研究所的刘光慧课题组与华大生命科学研究院的顾颖团队、中国科学院北京基因组研究所的张维绮课题组以及中国科学院动物研究所的曲静课题组合作，在 Cell 杂志发表了题为「Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging」的研究论文 [2]。在这项研究中，研究人员首次构建了高精度的泛器官衰老空间导航图（命名为 Gerontological Geography, 简称 GG），揭示了组织结构失序和细胞身份丢失是多器官衰老的普遍特征。研究不仅精确定位了多个器官中衰老的核心区域，还发现免疫球蛋白的积累是衰老的一个关键特征和驱动因素。这一发现为深入理解衰老的机制、预警和干预提供了新的科学基础。

2025 年 6 月 13 日，中国科学院动物研究所刘光慧课题组联合首都医科大学宣武医院王思课题组及中国科学院动物研究所曲静课题组，在 Cell 杂志发表题为「Senescence-resistant Human Mesenchymal Progenitor Cells Counter Aging in Primates」的研究论文 [3]，实现了灵长类抗衰细胞疗法的重大突破。

2025 年 10 月 14 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员与国家生物信息中心张维绮研究员合作，在 Cell Stem Cell 发表了题为「Vitamin C Conveys Geroprotection on Primate Ovaries」的研究论文 [4]。该研究通过一项长达 3.3 年的食蟹猴干预实验，首次在灵长类模型中系统证实，口服临床安全剂量的维生素 C 可显著延缓卵巢衰老，并揭示了其通过激活 NRF2 信号通路发挥保护作用的分子机制。

在一系列研究的基础上，刘光慧团队于 2026 年 4 月 7 日在 Cell Metabolism 发表题为「Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates」的研究论文 [5]，带来了衰老研究的又一重大突破。该研究首次提出「铁老化」这一全新的衰老轴心概念，明确铁蓄积会通过 ACSL4 介导的脂质过氧化，驱动细胞衰老与组织退行；而维生素 C 可直接结合并抑制 ACSL4 的酶活性，从源头阻断这一衰老程序。尤为重要的是，长达 40 个月的灵长类干预实验证实，补充维生素 C 能够系统性降低多器官的生物学年龄，同时改善灵长类的神经功能与代谢健康。这一发现不仅为经典的衰老自由基理论，注入了靶向铁代谢调控的新内涵，更为抗衰老干预的临床转化，提供了可直接落地的候选策略。

图 1：文章来源（图源：[5]）

ACSL4 在铁老化进程中，究竟是无关紧要的「旁观者」，还是掌控全局的「总开关」？为解答这一关键问题，研究团队以人类间充质干细胞为研究对象，开展了严谨的因果验证实验，答案清晰指向后者。在年轻细胞中人为过表达 ACSL4，即便不存在铁过载的情况，也能直接引发脂质过氧化的剧烈反应 —— 氧化型 C11-BODIPY 比率大幅飙升，COX2 和 MDA 水平显著升高，细胞衰老进程被快速触发。反之，在已经衰老的细胞中敲低 ACSL4，便能有效遏制脂质过氧化这一「火焰」：脂质过氧化水平明显回落，p21 高表达、Lamin B1 丢失、γ-H2A.X 焦点增多等一系列衰老标志物的异常均被逆转，细胞的增殖能力也得到了部分恢复。

铁过载模型的「挽救实验」，为这一结论增添了更具说服力的证据。当研究人员用铁离子处理年轻细胞诱导其衰老时，同步敲低 ACSL4 几乎能完全阻断铁的促衰老效应 —— 细胞的氧化应激状态被抑制，SA-β-Gal 阳性细胞比例回落，Lamin B1 水平也得以维持。这一保护作用在神经元中同样得到验证，说明 ACSL4 在不同细胞类型中，都扮演着铁依赖的衰老执行者角色。基于此，研究团队将这一由铁过载触发、ACSL4 驱动、以慢性脂质过氧化为核心特征，最终导致细胞衰老的进化保守性轴心通路，正式命名为「铁老化」，并将 ACSL4 锁定为这一通路的核心执行开关。

图 2 ACSL4 介导铁驱动的衰老和脂质过氧化（图源：[5]）

找到铁老化的核心开关后，能否发现精准「锁死」它的分子钥匙，成为了研究向临床转化的关键一步。为解答这一问题，研究团队搭建了包含 100 种铁死亡相关通路小分子的化合物库，以复制性衰老的间充质干细胞为研究对象展开高通量筛选。筛选以降低脂质过氧化、恢复细胞自我更新能力为双重评估指标，经过多轮表型检测，维生素 C 从众多候选分子中脱颖而出，成为调控铁老化的「明星分子」。

而维生素 C 的抗衰老作用，远非传统认知中的广谱抗氧化那么简单。为追踪其真正的作用靶点，研究人员合成了生物素标记的维生素 C 作为「分子钓饵」，在细胞裂解液中进行 pull-down 联合质谱分析。分析结果带来了惊喜 ——ACSL4 赫然出现在被钓出的蛋白名单中。后续的竞争性结合实验进一步证实，维生素 C 与 ACSL4 之间存在直接且特异的物理结合，过量的游离维生素 C，能够完全竞争掉生物素标记维生素 C 对 ACSL4 的捕获。

这一特异性结合并非偶然，而是能直接引发明确的功能改变。酶活测定实验显示，维生素 C 能以剂量依赖的方式，强效抑制 ACSL4 的催化活性；脂质代谢组学分析则发现，经维生素 C 处理后的细胞中，ACSL4 的直接酶促产物 20:4-CoA、22:4-CoA，以及下游的 PUFA - 磷脂含量均显著降低，其代谢特征与 ACSL4 基因敲低的细胞高度一致。

研究团队还通过分子对接和动力学模拟，精准定位了维生素 C 在 ACSL4 上的结合口袋 —— 这一区域位于 ACSL4 蛋白活性位点附近，由苏氨酸 278、丝氨酸 279 和苏氨酸 469 三个位点构成。当这三个位点同时突变为丙氨酸后，维生素 C 与 ACSL4 的结合几乎完全消失，ACSL4 酶的基底活性也随之丧失。这一发现揭示了维生素 C 的作用机制：它通过嵌入这一对 ACSL4 催化活性至关重要的结合口袋，成为天然的「仿生抑制剂」，直接锁死铁老化的核心引擎，实现了从分子机制到细胞功能的精准干预。

图 3 VC 是 ACSL4 的直接抑制剂（图源：[5]）

这项研究的意义，不仅在于发现了维生素 C 与 ACSL4 的直接调控关系，更在于首次系统性提出了「铁老化」概念，打破了传统衰老理论将氧化应激视为无规律随机损伤的认知局限，清晰揭示出铁代谢紊乱与脂质过氧化之间，存在由 ACSL4 精确调控的可靶向分子轴心。而「维生素 C–ACSL4」这一直接调控机制的发现，为延缓衰老、改善机体代谢与神经功能，提供了全新的干预靶点。更关键的是，长达 40 个月的灵长类干预研究证实，这一调控机制在人类近缘物种中高度保守，口服维生素 C 可系统性降低多器官生物学年龄，为该研究的临床转化筑牢了坚实的基础。

纵观这一系列研究突破，并非孤立的科研发现，而是中国衰老研究团队在灵长类衰老机制领域持续深耕的成果合集，一幅清晰的「衰老干预路线图」正逐渐成型。2023 年 10 月，团队在《Nature》率先发现 CHIT1 阳性小胶质细胞对脊髓运动神经元衰老的驱动作用，并发现维生素 C 的抑制效果；2024 至 2025 年，团队接连在《Cell》绘制出泛器官衰老空间导航图、揭示免疫球蛋白积累的衰老驱动作用，又在《Cell Stem Cell》中证实维生素 C 通过 NRF2 通路延缓灵长类卵巢衰老。此次发表在《Cell Metabolism》的研究，正是这一研究脉络的延续与深化 —— 它将此前分散的研究观察，统一到「铁老化」的全新理论框架之下，把维生素 C 的抗衰老作用研究，从单纯的表型描述推向精准的分子靶点确证，从单一器官的保护拓展至多系统的整体调控，从实验室的机制解析延伸到长达 40 个月的灵长类活体验证，让衰老干预的研究更具系统性与科学性。

当然，从基础研究的重大发现，到真正落地为临床可用的抗衰老干预手段，仍有诸多核心挑战亟待突破。铁老化通路的器官异质性问题，需要进一步系统厘清。研究中发现代谢器官如肝、肌肉、脂肪的铁老化评分升高最为显著，但神经系统、心血管系统等其他组织，是否存在独特的铁老化调控网络，除了 ACSL4 之外，是否还有组织特异性的铁老化执行因子，这些问题都需要更深入的研究。ACSL4 抑制的长期安全性，也需要审慎评估。作为脂质代谢过程中的关键酶，ACSL4 参与多种生理过程，长期全身性抑制其活性，可能引发难以预料的副作用。未来，若能突破上述研究瓶颈，将「铁老化」这一基础研究发现，转化为一套精准、安全、普惠的抗衰老干预策略，必将为衰老相关疾病的防治带来新的希望，真正让广大人群从中获益。