长期以来，以遗传性血色病（Hereditary Hemochromatosis, HH）为代表的铁过载疾病，一直缺乏精准、高效的治疗手段，近日浙江大学王福俤和闵军霞团队科研新发现为该疾病诊疗带来新希望。 近日，浙江大学医学院王福俤教授、闵军霞教授团队在国际权威期刊 Blood《血液学》(IF = 23.1) 上发表的最新研究「Modulation of the E3-ubiquitin ligase RNF217 alters ferroportin levels in enterocytes and iron loading in murine hemochromatosis」（图 1）[1]，为这一困境带来了突破性进展。该研究首次证实，通过特异性在小肠上皮细胞中过表达 RNF217 蛋白，可显著缓解血色病小鼠模型的系统性铁过载，且这一作用不依赖于传统的铁调节激素 —— 铁调素（Hepcidin）。这项发现揭示了靶向肠道 RNF217-FPN 轴在调控铁吸收中的关键作用，为铁过载疾病开辟了全新的治疗策略。 论文链接： https://doi.org/10.1182/blood.2025032994 图 1：论文首页 图 2：论文亮点模式图 血色病：「铁锈」临床难题 遗传性血色病是一种常见的铁代谢遗传病。患者肠道吸收铁的功能失控，导致铁在肝脏、心脏、胰腺等器官中异常沉积，长期可引发肝硬化、糖尿病、心肌病甚至早逝。目前的标准治疗, 例如放血疗法或铁螯合剂干预均存在操作频繁、副作用多、缺乏组织特异性等明显局限。 在正常的铁代谢调控中，肝脏产生的铁调素扮演着「总指挥」的角色。它通过结合并降解小肠上皮细胞和巨噬细胞膜上的泵铁蛋白（Ferroportin, FPN，从而抑制铁进入血液。然而在血色病患者中，铁调素信号通路受损，导致 FPN 异常活跃。其结果是小肠吸收的铁「源源不断」地被输送到肝脏、心脏等实质器官，造成毒性蓄积。正因为小肠是控制铁进入体内的「第一道大门」，它成为了一个极具吸引力的治疗靶点。 研究突破：从发现 RNF217 到验证其治疗潜力 王福俤/闵军霞团队在 2021 年发表于 Blood 的研究中全球首次报道，E3 泛素连接酶 RNF217 可以直接调控 FPN 的降解，是铁稳态的关键调控因子（图 2）[2]。然而，过表达 RNF217 是否能用于治疗铁过载疾病，特别是遗传性血色病，此前尚不清楚。为回答这一科学问题，团队构建了全身性和肠道特异性过表达 RNF217 的小鼠，并将它们与经典的遗传性血色病小鼠模型（Hjv-/-小鼠）进行杂交。 核心结果：肠道是「指挥部」 研究发现： 1. 全身过表达 Rnf217 改善小鼠血色病。 在 Hjv-/-小鼠中，全身过表达 Rnf217 后，表现为：血清铁和转铁蛋白饱和度显著降低；肝脏、胰腺、心脏和肺部的铁蓄积均明显减轻；十二指肠的 FPN 蛋白水平恢复正常。重要的是，这一过程不影响铁调素本身的表达水平，表明其作用机制独立于经典的铁调素通路。 2. 肠道特异 Rnf217 过表达足以复现全部保护效果。 更为关键的是，仅在 Hjv-/-小鼠小肠上皮细胞中过表达 Rnf217，就能完全达到与全身过表达相同的效果，其在各项铁代谢指标和器官铁含量上的表型几乎趋于对照组小鼠。 图 3：肠道特异 Rnf217 过表达改善小鼠血色病 研究意义：开辟铁过载治疗新路径 新靶点：首次揭示了 RNF217-FPN 轴在肠道铁吸收调控中的核心地位。 新机制：提供了一条独立于铁调素的新型调控通路，为铁调素信号受损的血色病患者提供了替代治疗策略。 新策略：证明了「局部干预肠道」即可实现「全身系统性矫正」，这种组织特异性策略有望避免全身性操作的副作用，实现更精准的治疗。 本研究清晰地指明：靶向肠道 RNF217-FPN 轴可以改善系统性铁过载（图 3）。不仅深化了我们对铁代谢调控网络的理解，更为遗传性血色病等铁过载疾病患者带来了实实在在的新希望。该项目得到国家自然科学基金资助，及浙江大学医学院公共技术平台提供支持。 论文作者 【论文共同第一作者】 余盈盈，博士；原浙江大学医学院/公共卫生学院博士后；现为杭州师范大学公卫与护理学院副教授，研究方向为「铁代谢稳态和铁死亡调控在疾病中的作用和转化研究」，以第一作者在 Blood 等国内外权威期刊上发表多篇重要论文。 蒋丽，博士，原浙江大学医学院/公共卫生学院博士后，现为杭师大基础医学院副教授，研究方向主要为「物质代谢与表观修饰调控的分子机制」，致力于从表观遗传与代谢修饰的角度探索相关疾病发生的分子机制及其临床转化潜力，以第一作者在 Blood 等国内外权威期刊上发表多篇重要论文。 林芝婷，2022 级南华大学硕士研究生（已毕业），以共同第一作者在 Blood 期刊上发表论文 1 篇。 刘雨曈，2022 级浙江大学医学院硕士研究生（已毕业），以共同第一作者在 Blood 期刊上发表论文 1 篇。 梁玮靓，浙江大学公共卫生学院硕士研究生，以共同第一作者在 Blood 期刊上发表论文 1 篇。 【论文通讯作者】 王福俤教授 王福俤教授实验室网站 https://person.zju.edu.cn/FudiWang 浙江大学医学院求是特聘教授，国家万人计划学者、国家杰出青年科学基金获得者、国家重点研发计划重点专项首席科学家、国家自然科学基金重点项目负责人、国务院政府特殊津贴专家、国家百千万人才工程「有突出贡献中青年专家」、中国工程院院士有效候选人、中国科学院百人计划学者、科睿唯安高被引学者、爱思唯尔中国高被引学者、全球前 2%（3‰）顶尖科学家，享受国务院政府特殊津贴，担任 Cell Metabolism 期刊编委委员。深耕铁死亡及金属离子代谢领域，发现多个新基因、新机制与创新药；首提「铁死亡信号」理论，开创「铁科学 Ferrology」新学科，是领域全球顶尖引领者。 闵军霞教授 闵军霞教授实验室网站 https://person.zju.edu.cn/MinLab 浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院双聘教授、博士生导师，肿瘤转化医学研究实验室负责人、爱思唯尔中国高被引学者；曾在美国密苏里大学（哥伦比亚）、哈佛大学医学院及世界顶尖药企 Novartis 学习和工作。 团队以长寿人群队列、基因工程小鼠、肿瘤移植瘤模型及临床大数据多组学等整合技术为依托，开展铁死亡与重大疾病防治、营养代谢与肿瘤防治等肿瘤转化医学研究、人类衰老及长寿机制和新策略研究。已在 Nature Medicine、Circulation Research、Advanced Science、Blood、Hepatology 及 PNAS 等国际著名期刊发表 130 余篇论文。 文献出处 [1] Yu Y, Jiang L, Lin Z, Liu Y, Liang W, Su Y, Wu Q, Min J, Wang F. Modulation of the E3-ubiquitin ligase RNF217 alters ferroportin levels in enterocytes and iron loading in murine hemochromatosis[J]. Blood, 2026: blood. 2025032994. https://doi.org/10.1182/blood.2025032994 [2] Jiang L, Wang J, Wang K, Wang H, Wu Q, Yang C, Yu Y, Ni P, Zhong Y, Song Z, Xie E, Hu R, Min J, Wang F. RNF217 regulates iron homeostasis through its E3 ubiquitin ligase activity by modulating ferroportin degradation[J]. Blood, 2021, 138(8): 689～705. doi: 10.1182/blood.2020008986 文章来源：铁死亡 Club
