肝细胞癌患者对 PD-1/PD-L1 阻断治疗的响应率长期偏低，肿瘤如何通过代谢重编程塑造免疫抑制微环境并导致耐药，一直是临床转化的关键瓶颈。近日，南京医科大学吕凌团队、北京协和医院赵海涛团队、南京医科大学倪鸣团队和王皓团队合作在 Cell Metabolism 在线发表了题为「AARS1 promotes tumor progression and immune evasion via ATF6 lactylation-mediated tryptophan metabolism in hepatocellular carcinoma」的研究论文。研究团队不仅发现丙氨酰-tRNA 合成酶 1（Alanyl-tRNA Synthetase 1，AARS1）是连接肝癌糖酵解与免疫逃逸的核心节点，更揭示了一条可被 β-丙氨酸靶向打断的代谢-免疫正反馈环路。
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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.06.003
AARS1：肝癌糖酵解的「隐藏开关」
乳酸长期被当作糖酵解的代谢终产物，直到近年才被发现能通过乳酸化修饰调控蛋白功能。顺理成章的推论是，负责非组蛋白乳酸化的酶应当是一类专门的修饰酶，与蛋白质合成体系关系不大。研究人员整合四个公共队列的糖酵解评分、肿瘤与癌旁差异基因以及免疫治疗应答差异基因后，给出的答案却截然相反：AARS1 这一传统上被认为只参与 tRNA 氨酰化的「翻译酶」，竟是高糖酵解肝癌中最主要的恶性细胞富集基因之一，其高表达与患者总生存期缩短、晚期分期和免疫治疗抵抗显著相关。更有意思的是，单细胞测序显示 AARS1 主要在恶性细胞中富集，肿瘤细胞用它遥控了整座免疫微环境。
为了弄清 AARS1 如何影响免疫细胞组成，研究团队构建了肝细胞特异性 Aars1 敲除和过表达小鼠。结果显示，敲除 Aars1 不仅显著抑制 DEN/CCl4 和 Myc/Ras 诱导的原发性肝癌进展，还大幅减少了肿瘤内调节性 T 细胞（Regulatory T Cells，Tregs）比例；而过表达 Aars1 则产生完全相反的效应。更令人意外的是，当研究人员用白喉毒素受体系统特异性去除 Treg 后，AARS1 驱动的肿瘤生长和糖酵解增强被显著减弱，去除 B 细胞却毫无影响。这一结果直接指向 Tregs 是 AARS1 促进免疫逃逸的关键执行者，且肿瘤细胞内在的 AARS1 主要通过促进 Treg 分化而非招募或增殖来积累免疫抑制力量。
图 1 肝细胞特异性 AARS1 基因敲除可抑制肿瘤进展并减少调节性 T 细胞（Treg）的分化
AARS1 如何把代谢信号转化为基因表达变化？研究人员利用免疫共沉淀质谱和泛乳酸化蛋白质组学筛选，将内质网应激转录因子 ATF6（Activating Transcription Factor 6）锁定为它的直接结合蛋白和乳酸化底物。乳酸处理不仅增强 AARS1 与 ATF6 的结合，还促使 AARS1 在 ATF6 的 K424 位点引入乳酸化修饰。由于 K424 同时是 ATF6 的主要泛素化位点，乳酸化的发生竞争性抑制了 K48 连接的多聚泛素化，从而阻止 ATF6 被蛋白酶体降解。稳定的 ATF6 随后入核并结合到色氨酸代谢关键酶 TDO2（Tryptophan 2,3-Dioxygenase）的启动子区域，转录激活 TDO2 表达，推动肿瘤细胞将色氨酸转化为 L-犬尿氨酸（L-kynurenine）。当研究人员在 Aars1 或 Atf6 敲除小鼠中过表达 Tdo2 时，肿瘤生长和 Treg 富集均被重新挽救，证明 TDO2 确实是该轴线的核心效应分子。
图 2 AARS1 与 ATF6 通过上调色氨酸代谢促进调节性 T 细胞（Treg）的分化与功能
eNAMPT：Treg 反向喂养肿瘤的代谢燃料
那么，L-kynurenine 如何完成从代谢物到免疫抑制信号的转换？研究人员发现，L-kynurenine 进入 Treg 后激活芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor，AHR），直接驱动 NAMPT 基因转录，使 Treg 分泌大量细胞外烟酰胺磷酸核糖转移酶（extracellular NAMPT，eNAMPT）。eNAMPT 并不直接作用于 AARS1 的酶活性，而是通过其受体 INSR 增强肿瘤细胞的糖酵解通量和乳酸产生，从而为 AARS1 提供更多乳酸底物，维持 ATF6 K424 乳酸化。这就形成了一个闭环：肿瘤细胞产乳酸，AARS1 稳定 ATF6，TDO2 产生 L-kynurenine，Treg 分泌 eNAMPT，肿瘤细胞糖酵解增强，再次产生更多乳酸。同一分子的胞内形式 iNAMPT 还在 Treg 内部促进 NAD+ 生成和氧化磷酸化，进一步增强 Treg 的免疫抑制功能。
这条代谢-免疫环路直接指向了一个可成药靶点。研究人员对 7 例接受抗 PD-1/PD-L1 治疗前的肝癌活检样本进行单细胞测序，发现无应答者恶性细胞中 AARS1 和 TDO2 显著更高，Tregs 中 NAMPT 表达也显著升高。在原位肝癌小鼠中，β-丙氨酸通过竞争性占据 AARS1 的乳酸结合口袋，抑制 ATF6 乳酸化并显著抑制肿瘤生长；当与抗 PD-1 抗体联合使用时，抑瘤效果进一步增强。更关键的是，在人源化患者来源异种移植（PDX）模型中，β-丙氨酸对 AARS1 高表达肿瘤表现出强抗肿瘤活性，而对 AARS1 低表达肿瘤作用有限，提示 AARS1 水平有望成为筛选获益人群的生物标志物。
图 3 靶向 AARS1 或其乳酸结合结构域可增强肿瘤对抗 PD-1/PD-L1 疗法的敏感性
AARS1 的身份转换是这项研究最值得注意的地方：它不再只是 tRNA 氨酰化酶，而是能将乳酸信号写进 ATF6 蛋白稳定性的乳酸转移酶。这一发现把肝癌细胞的糖酵解代谢与 Treg 介导的免疫逃逸直接偶联，并绘制出一条可被小分子药物打断的自循环通路。它打破了乳酸仅作为代谢废物的传统认知，也揭示了一种代谢酶在蛋白质翻译之外全新的调控身份。
不过，研究使用的人源化 PDX 模型仍无法完全复刻人类肝癌的复杂免疫微环境；β-丙氨酸作为 AARS1 抑制剂的最佳给药剂量、长期安全性以及是否存在脱靶效应，也还需要在更大规模的临床前和早期临床试验中进一步验证。
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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.06.003
