衰老从来不是单一器官的老化，而是纤维化、神经退化、代谢紊乱等多系统同步衰退的复杂过程。近年来，热量限制、衰老细胞清除、基因治疗等抗衰策略层出不穷，但大多难以同时覆盖多通路，始终缺乏一种能同时兼顾「预防拦截」与「治疗修复」的系统性干预手段。 2026 年 6 月 26 日，复旦大学生命科学学院余巍/林金钟团队，于期刊 Protein & Cell 发表题为「mRNA-LNP delivery of individual longevity genes mitigates doxorubicin-induced progeroid phenotypes」的论文。该研究利用 mRNA-脂质纳米颗粒 (mRNA-LNP) 递送平台，分别递送卵泡抑素 (FST)、成纤维细胞生长因子 21(FGF21) 和小鼠乳腺肿瘤病毒包膜蛋白 (MMTV-env) 三种机制互补的候选因子，在多柔比星诱导的小鼠早衰模型中建立了「预防性免疫拦截」与「治疗性组织修复」两种互补干预范式，证实该平台能有效缓解多器官早衰表型，为核酸药物用于系统性抗衰干预提供了全新实验依据。 把衰老想象成一座年久失修的老房子：墙皮脱落 (纤维化)、电线老化 (神经退化)、管道锈蚀 (代谢紊乱) 同时发生，只修一面墙无济于事。现有手段 —— 热量限制、衰老细胞清除、基因治疗 —— 各有局限，一般认为热量限制难以长期坚持，衰老细胞清除无法修复已损伤组织，基因治疗则存在基因组整合风险。它们的共同局限在于：都是「单兵作战」，而衰老是一场需要「多兵种协同」的系统性战役。更棘手的是，几乎没有一种手段能同时实现「提前布防」和「事后修复」。研究团队注意到，内源性逆转录病毒 (ERVs) 的异常激活与慢性炎症和衰老密切相关，而 FST 和 FGF21 分别在抗纤维化和代谢调节中潜力巨大。能否将 " 预防 " 和 " 治疗 " 统一到同一个递送平台上？ 图 1. mRNA-LNP 递送长寿基因改善早衰表型的总体策略示意图 「精准递送」与「主动免疫拦截」：用疫苗思维预防衰老损伤 沉睡在基因组中的病毒「炸弹」，竟能被提前拆除。内源性逆转录病毒 (ERVs) 在应激条件下被重新激活后，会引发慢性炎症和组织损伤，如同埋在基因深处的「定时炸弹」。研究团队首先优化了 mRNA-LNP 制剂，获得粒径 70 至 80 纳米、多分散系数 (PDI) 小于 0.05、封装率超过 95% 的纳米颗粒，具备优异的肝肾靶向性 —— 这套标准化递送平台如同一辆设计精良的「快递车」，将不同「货物」精准送达靶器官。在此基础上，损伤前预防性递送 MMTV-env 编码序列，激发机体的「主动免疫拦截」—— 提前诱导特异性体液免疫与 IFN-β(干扰素-β) 的适度上调，阻断 ERVs 的致病性激活。实验表明，该策略显著改善了模型小鼠的周围感觉神经病变，恢复了机械敏感性和热痛觉反应，肾脏与肝脏的纤维化也明显减轻。 治疗性稳态修复：FST 与 FGF21 双管齐下 一个修复结构损伤，一个保障代谢运转 —— 两位「修理工」联手对抗衰老。对于已发生的损伤，研究团队选用了两种功能互补的治疗因子。FST 是 TGF-β(转化生长因子-β) 超家族配体的天然拮抗蛋白，减轻纤维化并保护神经肌肉功能 —— 像「维修工」修复结构性损伤；FGF21 则是强效的分泌型代谢调节因子，负责维持糖脂代谢稳态与线粒体应激 —— 像「能源管理员」保障细胞正常运转。治疗性给予这两种因子后，核心衰老标志物 (SA-β-Gal、p16 及 p21) 和活性氧 (ROS) 水平均显著下降，血清指标 (血尿素、BUN、AST 和 ALT) 恢复至接近年轻对照组水平。单次给药可实现急性救治，双针给药则能实现更深层的衰老分子抑制。 五个月安全验证：免疫相容性的长期考验 研究团队对该策略进行了长达 5 个月的纵向安全性与免疫毒性评估。经过重复剂量的 mRNA-LNP 注射后，小鼠体内未出现 IL-6、TNF-α、IL-1β 或 IFN-γ 等关键促炎细胞因子的长期慢性升高，且未触发不良的衰老相关分泌表型 (SASP) 级联反应，充分证明该递送系统在长周期干预中具备优异的免疫相容性与系统安全性。 综上，该研究巧妙结合了「预防性主动免疫拦截」与「治疗性组织稳态修复」两种截然不同的策略，建立了一种利用核酸药物改善多器官早衰表型的全新技术路径。mRNA-LNP 平台所具备的无基因组整合风险、表达瞬时性及剂量可调性，使其成为未来开发多基因组合、精准抗衰老干预方案的理想工具。 复旦大学生命科学学院研究生居益帆和张乙宸为论文共同第一作者，余巍教授和林金钟教授为共同通讯作者 注：文中插图源于 Protein & Cell 原文链接： https://doi.org/10.1093/procel/pwag044 来 源 复旦大学生命科学学院 文章来源：复旦大学校友会光华生命健康分会
