「减肥神药」司美格鲁肽又发现一新作用！不仅治关节炎、戒酒、降心血管风险，同一靶点药物还能保护神经，治疗老年痴呆？

从司美格鲁肽引领的降糖减重热潮出发，GLP-1 受体激动剂的研究边界正逐步延伸至心肾保护、脂肪性肝病乃至神经退行性疾病等更广阔的领域。2023 年，SELECT 研究结果显示，司美格鲁肽可以显著降低无糖尿病的超重或肥胖心血管病患者的主要不良心血管事件风险（NEJM, 2023），随后 FLOW 研究显示司美格鲁肽可改善糖尿病患者的糖尿病肾病和心血管结局（NEJM, 2024）；ESSENCE 研究进一步发现司美格鲁肽能够改善脂肪性肝炎、减轻肝纤维化（NEJM, 2025）。

今年 2 月，中国科学院深圳先进技术研究院发现司美格鲁肽通过糖代谢重编程改善骨关节炎的全新机制，为代谢性骨关节炎提供了临床可以药物和潜在的药物开发新靶点（点击阅读）；紧接着，3 月发现，GLP-1 受体激动剂通过激活外侧隔核中特定的 GLP-1R 神经元，抑制酒精诱发的奖赏信号，显著降低饮酒行为与酒精奖赏行为（点击阅读）；4 月又有团队发现在有肝纤维化风险的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASH）患者中，司美格鲁肽不仅改善肝脏指标，还将主要心血管事件风险降低 26%–34%（点击阅读）。

在 GLP-1RA「代谢获益 — 器官保护」效应不断拓展、同时其长期安全性与适用边界仍待厘清的背景下：昨天，中国药科大学陈松、高向东团队在 Cell Metabolism 报道了一种可口服、可透过血脑屏障的 GLP-1RA 候选肽 OHP2。该分子通过重塑星形胶质细胞 — 神经元之间的乳酸与脂质代谢耦联，为阿尔茨海默病的中枢代谢干预提供了新的研究视角。

机制实验结果显示，GLP-1RA 候选肽 OHP2 可激活星形胶质细胞表面 GLP-1R，促进乳酸生成，并经神经元 H3K9 乳酰化驱动脂质回流，建立糖脂代谢耦联。在 AD 模型小鼠中，OHP2 可有效改善小鼠认知并减轻 Aβ、Tau 及炎症病理，为靶向脑内代谢互作治疗 AD 提供新思路。

图 1 文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.05.014

深入来看，这项研究提出了一条值得关注的脑内代谢链路：OHP2 并非直接作用于神经元，而是先激活星形胶质细胞，再通过乳酸和脂质转运重建星形胶质细胞 — 神经元之间的代谢协作。围绕这一机制，本文最值得关注的可概括为两个部分。

一、乳酸并非代谢废物，而是星形胶质细胞向神经元递送的「能量与信号分子」

研究人员首先证明，OHP2 可经口服给药进入脑内，并且其改善 AD 模型小鼠认知、Aβ 沉积、Tau 过度磷酸化及炎症反应的效果优于司美格鲁肽。更重要的是，通过中枢和外周 GLP-1R 敲除实验，作者发现：OHP2 的抗 AD 效应更依赖脑内 GLP-1R，尤其是星形胶质细胞表面的 GLP-1R。

研究进一步揭示了背后的代谢基础。经 OHP2 处理后，星形胶质细胞糖酵解增强，并在早期向细胞外释放更多乳酸；随着培养时间延长，乳酸逐渐在神经元中增加。值得注意的是，星形胶质细胞单独培养时，这种高糖酵解状态难以长期维持，甚至出现「糖酵解耗竭」；但与神经元共培养后，OHP2 能够持续增强星形胶质细胞糖酵解，同时改善神经元线粒体呼吸和 ATP 水平。

这提示我们，AD 中的能量障碍或许并不只是「神经元缺能」，而是脑内细胞之间的代谢分工被打乱。OHP2 的价值，正是在于它可能通过恢复这种细胞间「能量接力」，纠正 AD 脑内失衡的微环境。

图 2 OHP2 激活星形胶质细胞有氧糖酵解，促进乳酸向神经元转运

二、乳酸经 H3K9 乳酰化连接糖代谢与脂质转运，形成更完整的代谢闭环

仅仅增加乳酸供应，为什么能够产生相对持久的神经保护？研究的第二个亮点，是将乳酸与表观遗传调控、脂质代谢联系起来。作者发现，OHP2 诱导的星形胶质细胞来源乳酸进入神经元后，可显著提高组蛋白 H3K9 乳酰化（H3K9la）水平。随后，CUT&Tag 测序结果提示，H3K9la 相关基因主要富集于糖脂代谢及脂质转运通路。

研究显示，在 OHP2 或外源乳酸处理后，神经元内及培养液中的脂滴减少，而星形胶质细胞内脂滴增加。这意味着神经元可能将部分脂质转运给更擅长处理脂质的星形胶质细胞。因此，这项工作提出的并不是一条单向的「星形胶质细胞供乳酸 — 神经元获能」通路，而是一个双向代谢闭环：星形胶质细胞提供乳酸，神经元通过 H3K9 乳酰化调整脂质处理，并将脂质回流给星形胶质细胞，后者再借此维持持续的糖酵解能力。

图 3 H3K9 乳酰化推动神经元脂质向星形胶质细胞回流，形成糖脂代谢闭环

当然，这项研究距离临床转化仍有不少问题需要回答：首先，OHP2 的现有实验数据主要来自以 Aβ 病理为主的早期雄性小鼠模型，能否适用于 Tau 病理、晚期 AD 及雌性个体仍需验证。其次，H3K9 乳酰化如何精准调控脂质转运基因，以及乳酸剂量、时空分布与神经保护之间的边界，也需要更直接的因果证据。总体而言，这项工作将 GLP-1RA 的视角从外周代谢拓展至脑内细胞协作，为 AD 治疗提供了颇具启发性的代谢干预方向。

小编还发现今年 3 月，《柳叶刀》有篇研究报道了围绕 GLP-1 类药物治疗 AD 的现有证据并不完全一致（点击阅读），在早期症状性 AD 患者中，作为已上市 GLP-1RA 代表分子，口服司美格鲁肽每日 14 mg 治疗 104 周未能延缓认知与功能衰退。尽管脑脊液 p-tau 等病理标志物显著降低，证实药物进入中枢并产生生物学效应，却未能转化为临床获益。这一阴性结果并非探索的终点，而是明确指出：GLP-1 类药物若要在神经退行性疾病中发挥治疗价值，需将干预窗口大幅前移、开发更具中枢靶向性的分子，并在更精准的人群中重新验证。也就是说，我们对这类新分子的价值仍需保持审慎，未来还要依赖更扎实的机制研究和临床试验来回答其真实治疗潜力。

注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！