Nat Chem Biol：精准“拆弹”！科学家用化学小分子揪出癌细胞的“总开关”，让肺癌肿瘤生长急刹车！

这项研究首次通过化学方法精确“解码”了特定HAT复合物的功能，揭示了ATAC在维持癌症基因表达程序中的独特作用。

人体每个细胞都包含一套完整的生命密码—DNA，但决定这些密码何时启动的，往往不是密码本身，而是一套复杂的“开关系统”。这套系统就是表观遗传调控，其能通过给DNA的“线轴”—组蛋白添加或移除化学标记，来决定基因是“开启”还是“沉默”。其中组蛋白乙酰化是最重要的“启动开关”之一，负责催化这个反应的“开关操作员”，就是组蛋白乙酰转移酶复合物。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex”的研究报告中，来自香港大学等机构的科学家们通过研究设计出了一种名为LS-170的化学抑制剂，其就像一枚精准的“导弹”，能击中肺癌细胞中一个名为ATAC复合物的关键调控器，令其失去激活促癌基因的能力。

ATAC复合物就是其中一位关键“操作员”，它专门负责激活与细胞生长、DNA复制相关的基因。在正常的细胞中，这套开关系统井然有序。但在非小细胞肺癌这类癌症中，ATAC复合物却变得异常活跃。它像是被卡在“开启”位置，不断激活大量促癌基因，驱动肿瘤疯狂生长和转移。肺癌是全球癌症死亡的首要原因，据世界卫生组织数据，每年约有180万人死于肺癌，其中非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%。面对这样的对手，传统的“一刀切”式药物往往效果有限，且副作用明显。

从“拆弹”到“精准拆除”

过去，药物研发的思路是直接瞄准ATAC复合物中的“剪刀手”GCN5，它负责为组蛋白添上乙酰化标记；但问题是，GCN5并非ATAC独有，它还服务于细胞内其他几个重要的复合物。直接抑制GCN5就像为了关掉一个坏掉的开关，而把整个电闸都拉断了，这必然会干扰细胞正常功能，带来巨大副作用。

这项研究中，研究人员通过联合研究，共同构思了一个更为精巧的策略：不攻击共享的“工具”，而是靶向ATAC复合物特有的“把手”。这个“把手”就是YEATS2蛋白亚基。利用结构导向的合理药物设计，研究团队成功开发出一种高效、高选择性的YEATS2抑制剂，并将其命名为LS-170。

LS-170能精准地结合到YEATS2的特定结构域上，阻止其将整个ATAC复合物“锚定”在染色质上；这样一来，ATAC复合物便从它本该控制的基因组区域上被“驱逐”了。这就像精准拆除了坏开关的固定底座，让它无法工作，而其他好开关的底座完好无损，不受影响。

在非小细胞肺癌细胞系和动物模型中，LS-170展现出了强大的抗肿瘤功效。实验结果显示，LS-170能显著降低ATAC复合物在染色质上的占据率，减少其依赖的组蛋白乙酰化水平，并下调由ATAC掌控的基因表达，最终结果令人振奋：肿瘤的生长和转移被显著抑制。

研究者表示，在这项工作中，他们不仅创造了一种能够抑制肿瘤的强效、高选择性抑制剂，还揭示了一种全新策略：在多个共享同一酶核心的复合物中，仅精准靶向其中一个。值得一提的是，YEATS2基因在包括肺癌、卵巢癌和胰腺癌在内的多种实体瘤中频繁扩增。这意味着，这种靶向策略可能具有超越肺癌治疗的更广泛潜力。

这项研究首次通过化学方法精确“解码”了特定HAT复合物的功能，揭示了ATAC在维持癌症基因表达程序中的独特作用。它不仅为肺癌治疗提供了全新的潜在策略，也为开发针对其他疾病的、复合物特异性的表观遗传药物提供了全新思路。这项工作开启了一种令人兴奋的可能性：开发高选择性、复合物特异性的药物，或将彻底改变人类疾病的治疗方式。

从科学突破到临床应用，道路依然漫长，LS-170需要在更多临床前模型中进行验证，并最终通过严格的临床试验才能评估其对人体的安全性和有效性；但毋庸置疑，这项研究为对抗肺癌等癌症，点亮了一盏充满希望的引路之灯。

参考文献：

Liu, S., Liu, J., Wu, Y. et al. Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex. Nat Chem Biol (2026). doi：10.1038/s41589-025-02132-7

来源：生物谷