对抗“癌王”肺癌有了新利器！Int J Nanomedicine：8种血浆小细胞外囊泡microRNA构建模型，无创精准诊断早期肺癌
本研究通过小RNA测序发现血浆小细胞外囊泡中14种差异表达微小核糖核酸，筛选8种构建肺癌诊断模型，训练集曲线下面积达0.956，验证集达0.985，证实其可作为早期肺癌无创生物标志物。
肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，每年新增确诊病例超200万，严重威胁人们的生命健康。但由于早期肺癌症状隐匿，且缺乏高效的筛查手段，约75%的患者在初次诊断时已处于局部晚期或转移阶段，不仅错过了根治性手术的最佳治疗时机，5年生存率也大幅下降至20%以下（而早期I期患者术后5年生存率可达77%-92%）。当前临床常用的诊断方式存在明显局限：支气管镜对早期病灶的检测灵敏度不稳定，组织活检属于有创操作，可能引发感染、出血等风险；血液中的癌胚抗原、细胞角蛋白19片段等肿瘤标志物，又因特异性和灵敏度不足，易出现假阳性结果。因此，临床迫切需要一种高准确性的无创早期诊断工具。
近日，发表在Int J Nanomedicine的一项研究Plasma Small Extracellular Vesicle microRNAs as Non-Invasive Biomarkers for Lung Cancer Detection，为解决这一临床难题提供了重要方向。
该研究共纳入132例符合标准的样本，涵盖健康人群、肺部良性病变患者以及I/II期肺癌患者，并将其分为训练集（80例，含30例健康人、16例良性病变患者、34例肺癌患者）和验证集（52例，含20例健康人、11例良性病变患者、21例肺癌患者）。两组人群在年龄、性别等关键临床特征上无显著差异，为研究结果的可靠性奠定了基础。研究团队首先从血浆中提取小细胞外囊泡（sEV）——这类囊泡具有稳定的膜结构，且富含多种生物活性物质，是液体活检领域的理想研究对象。通过透射电子显微镜（TEM）、纳米颗粒追踪分析（NTA）和NanoView技术对提取的sEV进行表征验证：TEM观察到sEV典型的杯状形态，NTA检测显示其主峰粒径为50nm和57nm（符合sEV的粒径分布特征），同时成功检测到CD9、CD63、CD81等sEV特异性膜蛋白，证实提取的sEV纯度和完整性均满足实验要求。
图1 非恶性对照（NCs）与早期肺癌（LC）患者中小细胞外囊泡（sEV）的表征
随后，研究团队通过小RNA测序技术分析血浆sEV中的微小核糖核酸（miRNA）表达谱，在训练集中以“P<0.05且健康人群与良性病变患者miRNA表达无差异”为筛选标准，最终确定14种在非恶性对照（NCs，含健康人和良性病变患者）与I/II期肺癌患者间存在显著差异的sEV miRNA（简称DEMs）。进一步验证发现，这14种DEMs在训练集和验证集中均能有效区分非恶性对照与肺癌患者；通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库进行通路富集分析还发现，这些DEMs可参与调控黏附连接、Hippo、P53等与癌症发生发展密切相关的信号通路，为理解肺癌早期分子机制提供了线索。
图2 非恶性对照（NCs）与早期肺癌（LC）患者中小细胞外囊泡（sEV）候选microRNA诊断标志物的筛选
为进一步提升诊断模型的准确性和实用性，研究团队采用多种机器学习算法（包括线性模型、树集成模型、神经网络）对14种DEMs进行二次筛选。通过排列特征重要性评估方法对各miRNA的诊断价值进行量化，并经过多轮迭代优化，最终筛选出8种miRNA（hsa-miR-423-5p、hsa-miR-340-3p、hsa-miR-320b、hsa-miR-98-5p、hsa-miR-26a-5p、hsa-miR-193b-5p、hsa-miR-629-5p、hsa-miR-92b-5p），构建成最优肺癌诊断模型。该模型采用LightGBM算法时表现出最佳性能：在训练集中，曲线下面积（AUC）达0.956，灵敏度为94%，特异性为93%；在独立的验证集中，AUC进一步提升至0.985，灵敏度为86%，特异性为97%，充分证明该模型具有极高的诊断准确性和良好的泛化能力。
图3 血浆小细胞外囊泡（sEV）microRNA模型诊断早期肺癌的性能
此外，研究还发现，这8种用于构建模型的miRNA不仅具有优异的诊断价值，还能通过调控P53、TGF-beta等关键信号通路，参与细胞增殖、凋亡、黏附连接等生物学过程，与肺癌的早期发生发展密切相关，为后续深入探索肺癌发病机制提供了新的研究方向。
这项研究首次系统验证了血浆sEV miRNA作为早期肺癌无创生物标志物的临床价值，其构建的诊断模型兼具高灵敏度与特异性，且血浆样本获取便捷、可多次取样，有效避免了有创操作带来的风险。随着后续技术的不断完善和临床应用的推进，该模型有望成为肺癌早期筛查的重要工具，帮助更多患者实现“早发现、早治疗”，从而显著改善肺癌患者的预后，降低癌症死亡率；同时，也为其他癌症的无创诊断研究提供了可借鉴的思路和方法，推动液体活检领域的进一步发展。
参考文献：
Lv Q, Guo Y, Xu X, et al. Plasma Small Extracellular Vesicle microRNAs as Non-Invasive Biomarkers for Lung Cancer Detection. Int J Nanomedicine. 2025;20:10999-11013. Published 2025 Sep 8. doi:10.2147/IJN.S534378
来源：生物谷
